基于纳米材料的鼻咽癌靶向治疗现状

周侠特

鼻咽癌发生于鼻咽腔顶部与侧壁[1]，被冠以地名称之为“广东瘤”，由此可见该类恶性肿瘤发病在某方面具有地域性。目前研究指出，鼻咽癌的发病原因主要有遗传、环境及EB病毒感染三大类[2]。由于鼻咽部的临近结构较为特殊，且具有或轻或重的侵蚀性，因此不容易发现早期症状，一旦发现，通常已发展至晚期，其治疗以放疗为主，效果因人而异且较为受限，且仍然有超过15%的患者有远处转移或局部复发的情况[3]。加之传统化疗主要借助静脉给药，药物会广泛流经身体的各个部位和器官，对于肿瘤欠缺靶向性及针对性。近年来，发达国家对于鼻咽癌等恶性肿瘤的不断探索，开发了新的原理和新技术，美国癌症研究所(national cancer institute,NCI)在纳米技术的研究方面居于世界顶尖行列，其研究的重点现阶段也集中于体分子成像、肿瘤生物学过程及肿瘤有效治疗用药体系等方面。现阶段，纳米科技的研发为临床医学提供了一种新的治疗方向。纳米材料一般均较小，10～100 nm，主要在航空、生物等领域较为常见，临床工作者则希望借助纳米技术在疾病的诊治过程中发挥作用，改善人类的健康状况。无论是影像学诊断，还是肿瘤治疗，纳米技术均显现出较为光明的应用前景。

传统治疗鼻咽癌的药物选择性、难溶性及生物膜的穿透性均较差，且毒性较强，不仅造成药物的极大浪费，也增加患者的疾病负担，乃至对患者的身体产生不可逆且影响较大的伤害。若将纳米材料作为药物的载体，其表面效应这一特性，可对药物、药效起维稳的作用。现今利用长循环纳米载体制剂的制备技术日渐完善，已经有部分公司将长循环阿霉素脂质体在临床中进行试验与应用，其抗肿瘤效果较一般放化疗效果更为出色。作为一种新兴的生物材料，纳米因为其众多特性使其在基因治疗、药物投递等方面具有较大的潜力。本文将研究纳米材料在鼻咽癌靶向治疗中的临床应用现状。

1 纳米药物的生物学特性

纳米材料表面人为修饰和可调控的特性，为其在肿瘤治疗方面提供优势：(1)更精确的靶向性；(2)疗效更高，毒性更小；(3)纳米粒子的稳定性、溶解度、循环半衰期及载药量均可通过人工的方法进行控制；(4)鉴于肿瘤区域的微生物环境较为特殊，因而可触发药物的释放并增强药物的功效；(5)可对分子靶向目标精确定位，因此在耐药性问题上作用突出；(6)可与影像学结合，得到的成像结果更敏感、更具典型性，且应用此种材料所做出的临床诊断效率较高；(7)可对药物在体内的分布情况及分散位置进行实时监控，对于药物在体内的效果进行实时反馈；(8)对于开发合成疫苗有一定参考价值[4]。

2 治疗鼻咽癌的纳米药物种类

2.1 脂质体纳米颗粒(liposomes) 纽约科学家在1997年发现脂质体系统，依据其大小形态、粒子直径大致将其分为3种：100～20 000 nm的多层脂质体，10～50 nm的小单室脂质体(也称为纳米脂质体)，50～100 nm的大单室脂质体。然后基于药物的疏水性及亲水性，将其分为脂质体内部的亲水区域及脂质双层。脂质体由围绕中心的水分子层的两层脂层膜组成，对于疏水性、亲水性药物具有明显的改善作用，且溶解性和稳定性较高，且易于分解。有研究通过结合alpha螺旋肽与鼻咽癌治疗性多肽(NPC-spectific tnerapeutic peptide,NTP)，开发出具有针对鼻咽癌靶向治疗特异性，且基于融合肽的脂质纳米粒(α-NTP-based lipid nanoparticles,alpha-NTP-LNs)，这项创新显著提高鼻咽癌的靶向能力，α肽可使鼻咽癌对于NTP的吸收率提高至4.8倍，显著提高鼻咽癌患者的生存率，效果突出。另有学者发现，仿高密度脂蛋白纳米颗粒(HPPS)具有SR-B1的特定识别特征，SR-B1作为新型鼻咽癌潜在的生物标志物，其不仅可阻止鼻咽癌的扩散，还可有效将siRNA传递到细胞中，有效递送用于鼻咽癌基因治疗的siRNA，达到抑制靶基因的作用[5]。Michel等[6]已经研发出DC胆固醇/DOPE脂质体，其对治疗性mRNA的转染载体进行优化，且具有较高的包封率，可用作mRNA递送载体，该纳米脂质体可用于维持基本的药物作用，在4 ℃的环境下保存约80 d，且其转染效率保持不变，与人血高度相容且吻合，与细胞活力、免疫反应一致。

2.2 聚合纳米胶束(polymeric micelles) 聚合纳米胶束其粒子直径最小为5 nm，最大则高达100 nm，具有载药量较高、范围广，体内留滞时间长、分布独特等特点。其亲水性片段组成外壳，内核由疏水性片段组成，其形态取决于亲脂链的长度[7]。

2.3 聚合纳米粒(polymeric nanoparticles,PNs) 聚合纳米粒是粒子直径<1 nm的固体颗粒，由天然或人工合成的高分子聚合物构成。依据包裹药物的封装方式，可将其分为纳米球和纳米囊[8]。前者是基质骨架型球形颗粒，所载药物被溶解并分散在高分子聚合物中；后者是药库膜壳型球形纳米粒，药物被天然或合成的高分子薄层聚合物膜包围。PNs中的药物可借助过滤、渗透、扩散或通过基质的溶蚀而缓慢释放。

2.4 脂质纳米粒(lipid nanoparticles) 脂质纳米粒分为固体脂质纳米粒和脂质纳米囊。前者主要将药物包裹在脂质核中，粒径为50～1 000 nm，大部分均搭载亲脂性药物，而亲水性的药物则可通过酯化方法制成脂溶性前体药物，随之进入固体脂质纳米粒中。该种脂质纳米粒大多借助静脉方法进入机体内，也可通过口服或局部途径给药进入机体，从而产生靶向和把控释放的作用。后者由于亲水性和亲脂的表面活性成分组成，周围环绕液态的脂质核，可搭载诸多抗肿瘤药物，例如紫杉醇类药物，延长了在机体内循环时间，降低不良反应发生率。美国某所大学一项研究发现，由圆柱形纳米颗粒组成的合成高分子聚合物可用于输送紫杉醇进入大鼠体内的人肺癌细胞中，使药物能够在体液循环中留置1周左右，且持续不断释放药物，对肿瘤细胞起到清除、杀灭的作用，有利于缩小肿瘤的扩散范围，控制并延缓病情的变化，更好保障患者的权益，体现现代医疗以人为本、造福患者的核心价值观。

2.5 蛋白质纳米颗粒(protein nanoparticles) 蛋白质纳米颗粒将蛋白质用作纳米药物的载体，具有诸多优点，其表面具有诸如—NH2、—COOH的功能基团，上述基团容易连接至其他载体成分，以此形成具有靶向性的目标纳米复合材料。先前的研究已将白蛋白与紫杉醇联合用于转移性乳腺癌的临床诊治中，展示蛋白质纳米颗粒在未来用于鼻咽癌的治疗中所拥有的巨大潜力，并为乳腺癌的临床诊治提供新的方向和新思路。

3 纳米材料在鼻咽癌治疗中的表现形式

3.1 靶向治疗 根据不同的靶向途径将靶向治疗分为被动和主动靶向两种。前者是指治疗载体与治疗药物的组合进入人体后，考虑到器官、组织、细胞及特定病灶的特定生化微环境具有或轻或重的差异性，药物会在特殊的部位停顿、滞留或积聚，使得重点部位的药效、药量增强，以达到有针对性的重点治疗。后者则是借助人为理化生手段将指定的治疗剂输送至所需要治疗的疾病部位，从而进行选择性治疗。

3.1.1 被动靶向：鉴于人体自身的单核—巨噬细胞系统具有较强的清除作用，其在人体肝、脾、肺、淋巴结等部位居多，小部分存在于骨髓中，该系统可对进入血管中的较多异源物质起清除作用。纳米微粒药物进入到人体后，首先会分布至上述器官中并进行沉降，从而形成一种靶向肿瘤细胞的药物。鼻咽癌肿瘤通常被纳米颗粒靶向，因为该种肿瘤可形成专门的异质结构，例如丰富的血管、不规则的循环、血管通透程度及大小不等等现象。然而，对于单核—巨噬细胞系统较为集中之处的肿瘤而言，由于人类血液中纳米颗粒的循环时间极短，待纳米颗粒还未至治疗的部位就已提早被清除、消灭掉，以致于效果差强人意。故而，当代纳米药物靶向治疗的临床研究、探讨重点在于在确保纳米颗粒可精确到达治疗部位的这一大前提下，如何延长、增加纳米颗粒在机体内的循环、停留时间的层面上。为避免纳米颗粒的积聚，并维持靶向治疗的药效调控范围，通常会在纳米颗粒的表面涂以亲水分子，而能够提供中性表面电荷与空间位阻的聚乙二醇在现今临床试验中应用广泛。聚乙二醇无毒且无免疫原性，可对颗粒表面进行修饰，以去除脾脏器官部位存在的巨噬细胞，减轻巨噬细胞对于药物的吞噬与清除作用，提高药物的靶向性，使血浆蛋白无法对粒子进行调整，延长药物在体内的滞留、循环时间。考虑到聚乙二醇的高分子链亲水特性，可对纳米颗粒进行全方位、无死角包含、裹纳，有效保护纳米粒不被免疫系统所吞噬，增加纳米颗粒在鼻咽癌肿瘤中的滞留时间，从而提高药效，被较多应用于鼻咽癌的纳米药物研究中，效果颇佳[9-11]。

3.1.2 主动靶向：与被动靶向所不同的是，主动靶向治疗除将纳米粒子在体内的循环时间进行一定延长以外，还需要针对靶位的特点使纳米粒子与其特异性结合。纳米颗粒不仅可用于肿瘤侵入与否的检测，还可利用其光动力学抗癌特性用于肿瘤的非侵入性治疗。肿瘤表面一些高表达的受体、抗原通常会被选作主动靶向的靶点，例如在鼻咽癌中，叶酸受体、表皮生长因子等均是适用性较强的靶点。叶酸受体表达的组织分布特点及其介导的细胞内转吞运能力为特异性针对肿瘤细胞的靶向载药夯实应用基础，为增强常规化疗效果、降低不良反应提供可行的条件。X染色体连接的调亡蛋白家族蛋白抑制剂在鼻咽癌干细胞与Sox2的表达中呈正相关，进一步阻碍Sox2的自噬与降解，并加速鼻咽癌的进展[12]，可作为鼻咽癌诊治的新靶标。

3.2 pH敏感释药 正常人体各组织的pH值为7.35～7.45，而肿瘤内微环境的酸碱度pH值约为6.5，可能与肿瘤血管的分布有关，血管的不规则分布，致使血液的供应失衡，灌注的异质性及肿瘤内部区域暂时性或慢性缺氧情况的出现，使酸性的代谢产物增多，肿瘤临近组织的pH值降低，其内部环境明显酸化[9]。考虑酸碱性及pH值的差异性，临床上已开发出一种针对肿瘤细胞组织的pH值敏感药物载体。有学者发现，将阿霉素装载至单臂碳纳米管，利用肿瘤细胞与正常组织细胞微环境存在的差异性，调节pH值对药物的释放量进行控制，可更为精确杀死肿瘤细胞[13]。

3.3 光敏释药 光敏释药是借助激光的照射致使药物基质发生相变从而促使靶向药物的释放，此种方法可调节性较高。Zhang等[14]利用普通静电吸引和化学交联反应将氧化碳点(Fe3O4-CDs)纳米颗粒与黑磷量子点(BPQDs)相结合研制出一种新型的纳米复合材料，BPQDs作为一种高效的产生活性氧的光敏剂，对于肿瘤的抑制效果显著。因而，将光动力疗法、光热疗法应用于鼻咽癌的靶向性治疗中，具有较高的可行性与实践性。但常规的光热疗法将肿瘤的病灶温度维持在50 ℃以上，部分形势下可能会诱发局部炎性反应及肿瘤的转移。近年来出现的一种新兴的聚多巴胺涂层核酸纳米凝胶作为siRNA介导的低温光热治疗复合物，不仅可保护纳米凝胶免受酶的降解作用，还可使其在近红外光照射下具有优异的光热转换能力，使纳米颗粒在相对温和的条件下具备有效消融肿瘤的能力。

4 小 结

纳米材料种类丰富，作为抗肿瘤药物靶向治疗的载体，其原材料价格较为低廉且容易获取，加之在体内的循环时间长、毒性相对较低，因而在药物靶向运输的应用中具有不可比拟的优势和潜能，在抗肿瘤、抗病毒药物及输送抗原、疫苗等方面前景较广，应用价值较大。与传统放化疗药物治疗相比，基于纳米材料的靶向治疗可在耐药性方面进行改善和升级，然而现今较多的研究无法突破瓶颈，仅仅停留在实验室层面，未经临床应用和效果验证，理论性较强，缺乏实践性与滞后性。对于抗肿瘤药物释放时间的把控、靶向给药后药代动力学规律及生物降解型大分子的稳定性和完整性等方面均需要进一步深入探索与研究，故而基于纳米材料在临床鼻咽癌的靶向治疗中还有一段较为漫长且艰辛的路程要走。