B群脑膜炎奈瑟球菌感染的流行现状及耐药状况

车鑫仁 刘艳 许玉洋 张学潮 张小平 杜渐 王骏 顾雯雯 江伟

杭州市疾病预防控制中心免疫预防所310021

流行性脑脊髓膜炎（简称“流脑”）是脑膜炎奈瑟菌（Nm）感染引起的急性呼吸道传染病，常在冬春季发病和流行，是细菌性脑膜炎中唯一能造成流行的疾病，具有发病急、流行广、病死率高及菌群变迁和菌型漂移等特点[1]，在化脓性脑膜炎中发病居首位。我国每年报告数百例流脑病例，以散发为主，尽管部分地区医疗水平已达较高水平，流脑病死率仍高达5%～10%。10%～15%的流脑幸存者会遗留如精神发育迟滞、耳聋和癫痫等神经系统后遗症，也可能伴有皮肤疤痕及截肢等，疾病负担重，在部分地区流脑已成为重大公共卫生问题之一，值得重视[2]。

Nm为需氧的革兰阴性双球菌，有荚膜，其毒力因子主要为荚膜多糖和外膜蛋白，通过飞沫或者接触口腔分泌物传播，是人类鼻咽的共生体[3]。根据Nm荚膜多糖的结构特征可将其分为13个血清群，其中A、B、C、W135、X、Y群是目前主要流行的致病菌群。我国于2007年将流脑多糖疫苗纳入国家免疫规划，至2009年流脑发病率降至0.05/10万以下[4]，但目前暂未开发成功或引入预防B群Nm感染的疫苗。随着现代化进程的加快以及频繁的人员流动，这为B群Nm在我国的传播和流行提供了一定的便利条件，本文拟就B群Nm感染的流行现状、人群带菌情况及耐药情况进行阐述。

一、全球B群Nm感染的流行情况

从20世纪70年代起，欧美部分地区开始流行B群Nm，随着菌群的变迁和多糖疫苗的应用，B群Nm为多国地方性脑膜炎的首要病原菌，在已使用血清C群Nm结合疫苗的国家中此现象尤为突出。

1.美洲

B群Nm是美国、加拿大、阿根廷、哥伦比亚和乌拉圭等国家脑膜炎的首要病原菌（30.8%~73.0%）[5]。2006—2013年，加拿大B群Nm病发病率为0.33/10万，其中魁北克省为0.76/10万，且婴儿发病率最高，其次是青少年人群。2008年以来，美国至少有8所不同的大学报告了B群Nm的暴发[6]，普罗维登斯学院的基线研究表明，4%的健康学生血清B群Nm阳性[7]。在南美区域，巴拉圭收集的1996—2015年126例流脑病例中，B群所导致的发病率高达60.3%[8]。

2.欧洲

B群Nm几乎在所有欧洲国家都占主导地位（40.7%~91.7%）[5]，荷兰1998—2002年及2006—2013年共收集到486株脑膜炎病例菌株，其中B群Nm有354株，占73%[9]。在英国，80%~90%的Nm病归因于血清B群[10]。

3.非洲

位于撒哈拉以南非洲，西起塞内加尔，东至埃塞俄比亚，流脑经常暴发，这一地带被称为“非洲脑膜炎带”，是全球流脑年度发病率最高的地区。北非侵入性脑膜炎（IMD）以B群Nm感染为主，且主要影响5岁以下的幼儿，2009—2016年北非分离出的脑膜炎菌株中88.8%是B群[11]。

4.大洋洲

B群Nm是澳大利亚和新西兰IMD的主要原因（分别为72.5%和63.3%）[7]。2006—2015年，澳大利亚81%已知血清组IMD病例由B群Nm导致，发病率最高的是12个月以下婴儿（11.1/10万），其次为1~4岁儿童（2.82/10万）和15~19岁青少年（2.40/10万）；在473例2岁以下B群Nm感染者中，43%年龄在7个月以下，69%年龄在12个月以下；同时本土居民发病率明显高于非本土居民，发病率比为3.8∶1，这可能与本土居民自2003年开始广泛接种C群Nm疫苗有关[12]。

5.亚洲

亚洲绝大多数流脑由A、C群Nm引起，但B群Nm引起的流脑病例也在逐渐升高。2017和2018年日本报道了不同克隆群的B群流脑病例，中国多地也有连续出现B群Nm引起的病例报告，值得警惕[13]。

二、国内B群Nm感染的流行情况

1.流行概述

我国B群Nm虽未见明显流行，但在20世纪90年代B群Nm感染病例数量所占比例一度超过30%[14]。相关资料显示历年来在流脑患者和健康人群中分离到的B群Nm菌株数量占比呈上升趋势。

目前在中国尚未见占优势的B群Nm菌株，但发现了与高毒力Nm CC4821密切相关的菌株[15]，并且多地检测出此类毒株。目前我国主要B群Nm感染流行克隆群以CC4821为主[16-17]，并逐渐呈现出克隆化趋势，联系到我国主要流行的优势菌群是ST4821CC的C群菌株，提示我国ST-4821克隆群C群和B群菌株之间可能产生了转换[3]。

2.时间分布特征

1975—1982年我国收集的流脑患者菌株中B群占2.3%，1984—1989年占10.2%，1990年后该比例达38.3%，2006—2014年累计报告流脑病例5 545例，实验室确诊病例中B群 占10.38%[18]，2015—2019年B群 占 检 出 分 群 的36.15%，比例最高[19]。以上研究表明随着时间推移，流脑患者中由B群Nm感染引起的比例逐渐增高。

3.地区分布特征

数据显示我国流脑流行具有明显的地域性。2015—2019年对全国B群Nm感染所致流脑病例监测显示，报告B群菌株的省份数为19个，其中广东（17例）、河南（15例）、浙江（14例）、贵州（7例）、河北（6例），共占55.14%（59/107）[19]。尽管各个地区报告的病例的数据有限，且不断变化，但目前我国的流行病学可以按南北方地区进行总结。

北方地区，虽然B群Nm感染所致的流脑病例数量至少，但其所占百分比较高。河北邯郸于2009—2011年的流脑病例主要以B群Nm感染为主，自2011年后检出减少[20]。2006—2013年山东省141例流脑病例种，B群Nm感染菌株有6株（11.54%）[21]，后B群呈优势流行菌[22]。山西省流脑菌群分布逐渐向B群、W群转变[23-24]。2006—2017年辽宁省来自病例监测系统中的分离到的4株B群菌株，分为4个ST型，其中ST-12994为新发现的型别[25]。

南方地区，B群Nm发病占比高，婴幼儿发病频现。福建省各时间段B群Nm发病占比分布为28.57%（2004—2012年）、14.3%（2004—2016年）和29.8%（2005—2015年）[26]。浙江省2005—2007年流脑患者分离的49株Nm中，B群仅占6.12%；2006—2017年共分离到病例菌株71株，其中B群占16.9%（12株），其中2017年比例高达60%[27]。南方其他各地区分离出的Nm菌株中B群所占的百分比分别为：湖南占33.3%（2008—2016年）[28]，湖北西北地区占45.8%（2008—2017年）[29]，苏州占61.54%（1992—2012年）[30]，江西占29.8%（2005—2015年）[31]。

综合看来，多地首例B群Nm感染所致流脑病例多发现于2006—2009年，可能与当时流脑监测系统和上报系统的逐渐完善有关，但据此无法推测地区间发病规律，从分离结果看，带型的相似性与分离地点或分离时间均无相关性[32]，因此相关结果还应与全国各年间流脑中B群Nm感染平均占比及相关发病率作对比。

4.人群分布流行现状

2015—2019年中国报告的流脑病例中，B群Nm感染患儿分别占0~4岁和5~9岁病例的58.56%和55.00%[19]。不同血清群发病年龄有所不同，B群病例中散居儿童所占比例较高（64.29%），在1岁以下儿童中致病率最高，与2006—2014年全国监测结果相符[18]。

深圳曾报道1例B群Nm密切接触者发病的病例[33]。2017年刘淳婷等[34]调查了贵州铜仁1例B群Nm感染所致流脑死亡病例，发现以学生为主的109人中B群Nm携带率达35.8%，发现其校园群体中B群Nm携带率高于省内外同年龄段人群携带率。以上报道表明，有必要调查青少年校园内携带B群Nm的情况，及时控制携带率较高的特殊群体，同时做好婴幼儿和外来人口的管理和防护。

三、健康人群带菌情况

据报道，有10%～20%的青少年或成年人为Nm的无症状携带者[35]，Nm携带持续时间为5～9个月，在获得感染后2周内产生保护性抗体，无症状携带者对Nm的传播意义重大，因此研究B群Nm人群健康带菌状况对评估流脑流行人群及风险具有重要意义。

在我国北方，河北省（2006—2013年）、河北邯郸（2009—2015年）和山东省（2006—2013年）监测显示B群Nm携带率 分 别 为0.19%[36]、1.25%[37]和0.15%[21]，B群Nm分 别 占 阳性结果的14.33%、44%和12.87%。在南方，湖南省（2008—2016年）、浙江省（2010—2016年）和江苏省（2014—2015年）监测显示B群Nm带菌率分别为1.27%[28]、0.08%[27]和2.65%[38]，B群Nm在阳性人群中所占分别为53.52%、50.0%和26.32%。2006—2010年，湖北省从健康人群中分离出18株菌株，共呈现15种ST型，病例中分离出4株，其ST型各不相同[32]。研究者就此进一步做了比对分析，发现两种来源的菌株均有明显的基因多态性，提示湖北省B群Nm菌株存在多个克隆群，但尚未形成一个优势克隆群[32]。

四、菌株耐药情况

20世纪50年代，随着耐磺胺类药物菌株的出现，青霉素成为治疗Nm感染的首选药物。而后，各地陆续报道了耐青霉素菌株的产生，后续随着菌群演变，对于B群菌株的耐药研究成了全球防治流脑的关键内容之一。

2019年，埃塞俄比亚贡德尔镇对健康中小学生咽拭子中分离出的Nm做药敏实验，发现4株B群分离株对头孢类、阿奇霉素、环丙沙星、氯霉素、利福平、甲氧苄啶/磺胺甲 唑耐药性分别为75%、0、50%、25%、50%和100%[39]。2010—2019年摩洛哥卡萨布兰卡分离出对青霉素G敏感性降低的B群菌株占84.09%（37/44），对环丙沙星/氨苄西林敏感[40]。由于中国与欧美的B群Nm在流行型上存在一定差异，国外B群Nm菌株耐药情况仅可用于溯源对比后的用药指导。

我国部分地区有关B群Nm对于常见药物氯霉素、复方磺胺甲 唑、环丙沙星、利福平、青霉素、氨苄西林、萘啶酸的耐药研究显示：除北京朝阳区、齐齐哈尔医院发现氯霉素耐药外，其他地区未发现耐药；另外除北京朝阳区、海南省外，其他地区未发现利福平耐药[29，41-47]。河北省于2012—2013年首次发现对头孢类不敏感的菌株，同时在病例菌株和健康人群菌株中均发现其对青霉素的敏感性降低[43]，海南省2010—2015年通过对比发现病例株较健康株对萘啶酸耐药，且对环丙沙星的耐药率更高[45]。

总之，我国Nm菌株对青霉素类药物不敏感的菌株逐渐增多，对磺胺类和喹诺酮类药物具有较高的耐药性[46]，而对于美罗培南、头孢类、米诺环素、阿奇霉素多敏感。Nm菌株的耐药性情况有助于临床及时有效治疗流脑，而对于国内暂无疫苗规划的B群Nm菌株，全国的耐药情况可影响预防性用药及治疗用药策略的调整和相关指南的修订。

五、结语与展望

目前，国内外B群流行现状存在差异，国外疫苗暂未证明适用于中国人群，国内外对于健康人群B群带菌情况以及在治疗和预防用药时耐药性的现状跟进程度不同。对比国外流行情况，我国B群流脑流行以CC4821克隆群为主，与国际上已有的B群蛋白疫苗有差别[48]。对于B群Nm的流行趋势，需要监测近年病例情况以及实验室分离培养结果，同时关注健康人群带菌情况，掌握菌群变迁规律，从而制订更精准的防治措施。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突