EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制及诊疗策略新进展

陆薇

非小细胞肺癌是临床最常见的肺癌类型，不仅发病率较高，致死率也较高，为控制患者病情进展和降低其病死率，既往临床常采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗非小细胞肺癌，虽可有效延长患者生存周期，提高患者生存质量，但随着治疗时间的延长，易引发患者出现耐药性，引发多种不适症状，还会影响治疗效果，可能加速其病情进展。基于此需临床积极分析EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制，并探讨有效的治疗方案以消除或减轻患者EGFR-TKIs耐药性，才能使其获得满意的预后效果。本文主要简述非小细胞肺癌与EGFR-TKIs相关概念，并分析EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制，总结非小细胞肺癌的诊疗策略新进展情况。

1 非小细胞肺癌与EGFR-TKIs相关概述

1.1 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌是指除小细胞肺癌以外的所有肺上皮癌，包含腺癌、大细胞癌、鳞状细胞癌(鳞癌)等多种类型。研究表明，非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%[1]。该疾病的致病因素主要有电离辐射、职业和环境接触、吸烟、遗传因素等。该疾病不仅会引发患者出现低热、胸部胀痛、咳嗽、痰中带血等症状，还会损伤其呼吸、循环等系统，严重时出现转移，对患者生命安全构成严重威胁。因此，临床需积极探寻有效诊疗方案，以改善患者预后[2]。

1.2 EGFR-TKIs 由于非小细胞肺癌患者机体中最重要的驱动基因为EGFR。相关研究表明，晚期非小细胞肺癌患者EGFR突变率高达51.4%[3]。因此，既往临床多将EGFR-TKIs作为治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌的首选药物，该药物不仅可有效延长患者生存周期，提高其生存质量，相比于传统靶向化疗药物，还具有给药方便、不良反应发生率低等优势，基于此，EGFR-TKIs被美国NCCN指南推荐为用于EGFR敏感突变非小细胞肺癌的一线治疗方案[4]。然而，随着EGFR-TKIs在临床的广泛应用和治疗时间的延长，不少研究表明，非小细胞肺癌患者采用EGFR-TKIs治疗9～14个月后，均易出现耐药性，因此，需要临床积极分析EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制，并探寻新的诊疗策略，才能控制患者病情进展和延长其生存周期[5]。

1.3 非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药 非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs耐药发生率较高。有学者提出EGFR-TKIs获得性耐药的定义：既往接受过EGFR-TKIs单药(如厄洛替尼、吉非替尼)治疗，且符合以下标准中任意一条即可确诊：(1)使用EGFR-TKIs药物治疗后，根据WHO或RECIST标准评估治疗疗效为CR或PR；(2)使用厄洛替尼、吉非替尼等药物治疗后，根据WHO或RECIST标准判断疾病稳定超过6个月；(3)使用厄洛替尼、吉非替尼等药物治疗至少1个月后，根据WHO或RECIST标准判断出现疾病进展；(4)停用厄洛替尼、吉非替尼后和采用新的治疗方案前未再进行系统治疗[6]。

2 EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制

2.1 EGFR突变 EGFR突变包含C797S突变、T790M突变、G796D突变、G724S突变、L718Q突变等多种类型，其中，C797S突变是引发EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中耐药的主要机制，原因在于不少学者通过分析EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌患者的血浆均获得较高的C797S突变，且C797S突变的活性较高，任何形式的TKIs均不能抑制该突变细胞的活性。如学者采用连续微滴式数字PCR实验证实，EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌患者获得C797S突变率为32%，研究表明，C797S突变在EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌患者治疗后耐药占33%[7]。另外，不少学者在EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌患者的血浆中还检测到T790M、G796D、G724S、L718Q等少见EGFR突变，这些突变可导致EGFR与TKIs结合活性降低，从而易引发耐药。

2.2 MET扩增 MET扩增也是导致非小细胞肺癌患者发生EGFR-TKIs耐药的重要机制。相关研究表明，约20%对第一代EGFR-TKIs产生继发性耐药的非小细胞肺癌患者中储存在MET基因扩增。研究人员发现在三代药物AZD9291继发性耐药的患者中，除EGFR c979s突变外，同样也存在MET基因扩增[8]。

2.3 人表皮生长因子受体2(HER2)扩增 HER2也被称为ErbB-2基因，是ErbB受体家族的一员，在该家族中，HER2基因是一种酪氨酸激酶受体，同时其本身也是一种原癌基因，在调控肿瘤细胞对EGFR-TKIs的耐药中发挥重要作用，原因在于HER2基因具有增殖驱动作用，可通过NEK-ERK和JAK-STST通路激活下游区的信号肽，从而引发EGFR-TKIs耐药。研究表明，13%的非小细胞肺癌患者均存在HER2表达扩增，且HER2扩增与第一代和第二代EGFR-TKIs的继发性耐药均有密切关联。研究证实，第三代EGFR-TKIs(AZD9291)中也存在HER2表达扩增，推测这种耐药发生机制多是因为在AZD929治疗开始时，第三代EGFR-TKIs药物可对T790M阳性细胞的增长产生抑制[9]。

2.4 旁路途径激活 研究表明，c-MET、FGFR、HER2等酪氨酸激酶受体基因突变或扩增、旁路激活EGFR下游信号通路也是引发非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs耐药的重要机制[10-11]。如c-MET扩增不仅可有效抑制HCC827/AR细胞的生长，还会导致第三代TKI的敏感性明显降低，HER2突变则可引起ERBB2过度表达，而ERBB2过度表达又会降低PC9/GR细胞株对AZD9291的敏感性，从而会介导第三代TKIs耐药[12]。

2.5 下游信号基因突变 下游信号基因突变也是引发非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs耐药的重要机制，EGFR下游信号主要有KRAS、BRAF、PIK3CA、RAS/RAF/MEK/ERK等，其中，KRAS是EGFR下游信号的重要节点之一，其在非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs中具有较高的突变率，研究人员对TKIs耐药的患者检测，发现其存在EGFR和KRAS扩增[13]。BRAF基因突变则能引发MEK/ERK信号通路紊乱，从而介导细胞增殖、癌变，进而影响TKIs治疗效果和增加其耐药发生率。PIK3CA基因存在E542K和E545K两个突变区，可介导非小细胞肺癌患者发生获得性耐药。RAS/RAF/MEK/ERK的异常改变则能介导非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs耐药的发生[14]。

2.6 小细胞肺癌转化 相关研究表明，采用第一代EGFR-TKIs对EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者治疗，约10%的患者会发生小细胞肺癌转化，从而导致EGFR-TKIs耐药，由此可见，小细胞肺癌转化也是引发EGFR-TKIs耐药的重要机制[15]。

3 非小细胞肺癌的诊疗策略新进展

根据非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs耐药的发生机制，临床积极开展非小细胞肺癌新型治疗方案研究工作，已取得良好的进展。

3.1 EIA045 EIA045属于第四代EGFR抑制剂，也是克服C797S突变和T790M突变耐药的新型抑制剂，其主要是通过结合酶分子的变构部位，改变酶分子构象，从而抑制酶促反应，进而降低EGFR-TKIs的耐药性[16]。为探究EIA045的治疗效果，研究人员在携带L858R/T790M/C797S三重突变的小鼠模型中对其联合使用EIA045与西妥昔单抗，结果显示，EIA045对野生型EGFR体外模型细胞的增殖及L858R/T790M突变均具有高度选择性抑制作用，且治疗后肿瘤明显缩小，说明对EGFR-TKIs耐药的非小细胞肺癌患者采用EGFR-TKIs联合EIA045治疗，可克服耐药和使患者获益[17]。

3.2 突变基因抑制剂 为抵抗EGFR-TKIs耐药，还有学者采用Met抑制剂、AXL抑制剂、BCL-2抑制剂等旁路途径及下游通路的突变基因抑制剂与第三代TKI联合使用，也获得满意的效果，如HER2阳性的非小细胞肺癌患者采用抗HRR2治疗，缓解率高达50%。说明采用EGFR-TKIs联合突变基因抑制剂对EGFR-TKIs耐药患者治疗，可逆转TKIs耐药[18]。

3.3 MET受体拮抗剂 近年来，我国针对MET靶向治疗药物研究已取得快速的进展，如一项多中心随机双盲Ⅱ期临床研究表明，对MET低表达的非小细胞肺癌患者，采用洛替尼联合MET受体拮抗剂治疗，对改善其无进展生存期和总生存期的效果并不显著，而对MET基因扩增和MET高表达的非小细胞肺癌患者采用洛替尼联合MET受体拮抗剂治疗，可促进其无进展生存期和总生存期显著延长，结果表明，采用洛替尼联合MET受体拮抗剂可有效解决非小细胞肺癌患者因MET基因扩增所致的EGFR-TKIs耐药问题，从而能为EGFR-TKIs耐药提供有效的治疗策略。

3.4 MEK/ERK抑制剂 有研究通过对EGFR-TKIs耐药的非小细胞肺癌患者行体内外实验，结果显示，MEK/ERK抑制剂可有效克服耐药细胞对AZD9291的耐药性，促使第三代TKIs药物的敏感性恢复，主要因为MEK/ERK抑制剂可降低Mcl-1水平和增加Bin水平而介导AZD9291诱导细胞凋亡，从而可克服多种酪氨酸激酶受体基因突变介导的TKIs耐药[19]。

3.5 双联化疗 相关研究表明，对小细胞肺癌转化引起的EGFR-TKIs耐药患者采用铂类双联化疗治疗仍具有良好的效果，说明非小细胞肺癌患者行EGFR-TKIs靶向治疗后，若其发生耐药，再对其行化疗治疗，仍可获得满意的预后效果[20]。

4 小 结

EGFR-TKIs是既往临床用于EGFR敏感突变非小细胞肺癌的一线治疗方案，虽具有给药方便、不良发生发生率低、治疗效果良好等众多优势，随着治疗时间的延长，不少研究均证实，长期采用EGFR-TKIs易引发患者产生耐药性，影响治疗效果和预后生活质量，需要临床积极分析EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的耐药机制，笔者通过查阅相关文献，了解引发非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs耐药的机制主要有EGFR突变、MET扩增、HER2扩增、旁路途径激活、下游信号基因突变及小细胞肺癌转化等，为消除和降低这些因素介导的EGFR-TKIs耐药性发生，可采用EIA045、突变基因抑制剂、MET受体拮抗剂、MEK/ERK抑制剂及双联化疗方案对患者进行治疗。