维生素A与新生儿疾病的关系研究进展

陈娜，陈启雄

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

维生素A(vitamin A，VA)是一种脂溶性维生素，对维持视觉功能、促进细胞增生分化、增强免疫功能、促进机体生长发育及骨骼代谢、改善贫血等有重要作用[1-2]。维生素A缺乏(vitamin A deficiency，VAD)是一个严峻的公共健康问题，可造成干眼病和感染性疾病如麻疹、疟疾、腹泻及呼吸道感染等，导致生长发育落后、贫血等严重并发症甚至死亡[3-5]。国内一项纳入2 096例1个月～12岁儿童的研究显示，血中维生素A平均浓度为0.271 5 mg/L，VAD发生率高达19.61%，但是没有新生儿VAD的数据[6]。新生儿由于VA储备及摄入不足，极易发生VAD，引发多种疾病[7-8]。另外，近年来补充VA能否降低新生儿疾病的发病率及病死率受到广泛关注，而对于补充VA的剂量、途径及远期效果等问题尚缺乏相关循证医学证据。

1 维生素A与常见新生儿疾病

1.1 维生素A与新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)是肺泡壁Ⅱ型上皮细胞合成和分泌肺表面活性物质(PS)不足，肺泡表面张力增加致肺泡萎陷后出现的进行性呼吸窘迫。VA可通过促进磷脂及多种特异性蛋白如SP-B、肺蛋白1、Connexin 43蛋白合成，调节表皮生长因子表达及前列腺素PGF2诱导PS形成，增加肺血管化等多种机制增加PS生成及促进肺成熟[9-12]。程晨等[13]对2013年5月至2014年3月重庆医科大学附属儿童医院新生儿科的早产儿研究发现，34～37周的NRDS患儿VA水平明显低于非NRDS组，胎龄越小，NRDS发生率越高。江雪[14]在82例早产儿研究中同样发现,NRDS晚期早产儿的VA水平低于对照组，且病情越重，VA水平越低。与早产儿母胎VA转运减少、肝脏合成视黄醇结合蛋白不足、肠道吸收障碍等因素有关，补充VA可促进PS合成和肺成熟而减少NRDS的发生。

1.2 维生素A与支气管肺发育不良(BPD)

BPD是由于肺发育不成熟或机械通气引起肺损伤(氧毒性、气压伤和容量性损伤)相关的慢性肺部疾病，是导致早产儿和极低出生体质量儿死亡的主要原因之一[15]。BPD的主要危险因素包括早产、呼吸衰竭、给氧和机械通气。另外，遗传易感性、感染和动脉导管未闭等因素也参与BPD的发生[16]。VA对维持呼吸道结构完整、促进肺泡化及肺发育具有重要作用。Abdel Ghany E A等[17]发现，BPD患儿血浆中VA及视黄醇结合蛋白(RBP)水平明显低于正常新生儿，与母胎转运率低、生后摄入不足且肺氧化应激损伤后细胞再生VA需要量增加等有关。Araki S等[18]纳入4篇随机对照试验的Meta分析结果显示，相对于安慰剂组，VA治疗可降低超低出生体质量儿(出生体质量<1 000 g)BPD的发生率。但Darlow B A等[19]却发现，补充VA并不能减少机械通气率和缩短住院时间以及改善远期神经发育结局。VA补充途径尚未确定，虽然肌肉注射已被证实安全有效，但是价格昂贵且需多次注射。有研究表明气管内给药具有更好的可行性等优点[20]。

1.3 维生素A与早产儿视网膜病

早产儿视网膜病(ROP)是导致儿童失明的主要原因之一，20%～50%的极低出生体质量儿合并ROP，其中4%～19%为严重病变[21]。VA的活性产物视黄醛是视网膜视紫红质组成的重要成分，VA缺乏时会提高暗适应阈值及导致夜盲症，使结膜表皮角质化，引起结膜炎、结膜干燥和角膜软化溃疡等疾病。VA通过胎盘从母体转运至胎儿发生在孕后期，故早产儿易发生VA缺乏，导致视紫红质水平不足，从而发生ROP。一项高氧所致ROP鼠模型研究[22]发现，大剂量补充VA可调节视网膜血管内皮生长因子表达及提高视网膜血运重建来改善视网膜功能。有研究表明，对高风险早产儿补充VA可改善视网膜功能，降低ROP风险[19，23]。

1.4 维生素A与感染性疾病

VA可维持细胞膜和皮肤黏膜屏障的完整性，并能促进淋巴器官发育及细胞分化，增强吞噬细胞和自然杀伤(NK)细胞的功能，促进抗体合成，调节Th1和Th2细胞平衡等，从而提高机体的非特异和特异性免疫功能[24]。补充VA对反复呼吸道感染、腹泻病及麻疹等感染性疾病有重要防治作用。VA缺乏会导致上皮完整性受损、抗体生成减少及免疫细胞平衡破坏，而当机体感染时，VA吸收减少，肝脏合成转运蛋白减少，VA利用障碍及需要量增加，导致恶性循环加重VAD的发生。顾志勇等[25]研究表明，VA缺乏与新生儿肺炎和败血症密切相关。程雨嘉等[26]通过测定206例新生儿VA水平发现，肺炎组VA水平明显低于非肺炎组，且低剂量补充VA治疗新生儿肺炎疗效显著。

1.5 维生素A与心脏疾病

视黄酸信号通路通过调节基因转录从而促进心血管系统成熟，当VA缺乏至基因突变时，可发生心肌发育不良、主动脉扩张、动脉导管未闭等疾病。补充外源性VA可诱导动脉导管关闭，目前认为与VA可促进平滑肌分化及增加对氧的敏感性有关[27]。低VA水平与新生儿主动脉扩张相关，且补充VA对其有治疗作用[28-29]。但是VA与先天性心脏病相关性及具体病理机制以及补充VA对新生儿心脏疾病的防治作用等还需要更多大样本且高质量的研究进一步探讨。

1.6 维生素A与高胆红素血症

新生儿因为抗氧化机制不成熟易致红细胞膜损伤，发生高胆红素血症。虽视黄醇和视黄醛不能猝灭单态氧，只能微弱地清除自由基，但VA可以影响其他抗氧化维生素、抗氧化酶及硒的水平从而发挥抗氧化功能。Turgut M等[30]测定黄疸早产儿血浆的VA浓度，发现黄疸儿的VA浓度低于对照组，提示低VA水平会增加氧化应激及引起高胆红素血症。

1.7 维生素A与缺铁性贫血

VA在造血过程中的代谢基础是体内储存铁的动员和运输及提高非血红素铁生物利用度，在发展中国家的横断面研究发现，血清铁与视黄醇水平呈正相关。当VA缺乏时，多能造血红细胞分化增殖障碍、促红细胞生成素减少、运铁蛋白合成减少、铁吸收及转运受阻等多种因素会加重贫血[31]。轻至中度VAD患儿循环中血红蛋白水平低于非VAD患儿。血清视黄醇水平解释了发展中国家学龄前儿童血红蛋白水平变化的4%～10%，但缺乏新生儿群体相关数据。国内外临床研究[32]显示，VA水平能影响铁制剂补充的效果，同时补充VA和铁剂较单独补充铁剂改善贫血作用更好。

2 维生素A缺乏的预防和治疗措施

WHO制定的大剂量VA补充方案已被证明是安全有效的，但会引起短暂的前囟饱满、恶心、呕吐和腹泻等不良反应，而低剂量方案大大降低了不良反应的发生风险，还能减少呼吸道感染的发生和缩短持续时间等。可能与疾病谱改变(麻疹、疟疾发病率降低)和饮食习惯改善有关。目前国内推荐新生儿VA补充量为150～300 μg/(kg·d)[33]，早产儿补充量为400～1 000 μg/(kg·d)[34]，可通过静脉输注、肌肉注射、口服及气管吸入等多种途径给药。由于国内外无静脉补充剂型且需避光输注等原因限制了静脉方式应用，反复肌肉注射会增加疼痛感和新生儿皮肤感染风险，故推荐当肠内营养建立后，尽快通过口服途径补充VA。有研究显示，VA联合PS通过气管内给药，可被肝脏快速吸收，且不改变PS的活性作用[35]。

3 展望

VA是具有多种生理功能的微量营养素，新生儿群体易发生VAD而导致多种疾病，对患儿补充VA已成为一种治疗手段，但尚存在若干问题需更多的研究来解决。第一，WHO制定的VA缺乏标准(VA正常，视黄醇浓度≥0.7 μmol/L；VA缺乏，视黄醇浓度<0.7 μmol/L；VA严重缺乏，视黄醇浓度<0.35 μmol/L)[3]只适用于儿童及成人，并不适用于新生儿。越来越多研究显示，新生儿时期存在低VA状态，且由于生理结构及喂养等方面的特殊性，需建立特定的新生儿VA缺乏界值，以更好地指导诊断、治疗和VA补充等问题，避免因误诊甚至过度补充导致VA中毒。第二，补充VA防治相关疾病的研究越来越多，但是结果并不一致。有研究发现VA对肺炎无明显作用，但也有研究表明VA可预防肺炎和缩短疾病病程[36]，故需要更多高质量证据来证实补充VA对疾病的防治作用，特别是对于新生儿群体。第三，新生儿VA与母亲VA水平密切相关，脐带血中视黄醇转运率仅为母亲循环血浓度的25%～60%，母体VA水平依赖于孕期的饮食摄取和额外补充[37]，故判定新生儿VA状态时需综合评估母亲VA水平及孕期补充情况。第四，新生儿易发生多种营养素缺乏，除了VA，其余微量元素如维生素C、维生素D、叶酸等对机体生理功能也有重要作用，研究表明维生素D和叶酸等与胎儿脑发育和儿童行为认知密切相关[38-40]，所以需研究多种营养素水平以更全面地评估新生儿营养情况，以更好地指导临床决策和新生儿期管理。