婴儿胆汁淤积性肝病的病因学研究进展

吕丽玲 综述，许红梅 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 40014)

婴儿胆汁淤积性肝病(infantile cholestatic hepatopathy，ICH)是指婴儿期(包括新生儿期)由各种原因引起的肝细胞毛细胆管胆汁形成减少或胆汁排泄障碍，导致正常通过胆汁排泄的物质(胆红素、胆汁酸、胆固醇等)在肝细胞内和毛细胆管、胆管淤积，导致血结合胆红素升高，临床表现为病理性黄疸、肝大和/或质地改变，肝功能异常[1]。

有关胆汁淤积的诊断尚缺乏统一的诊断标准，2004年北美儿科学会、2005年美国肝病研究协会及2017年欧美儿科学会和胃肠肝脏营养学会都曾提出关于胆汁淤积的定义，目前比较公认的标准是碱性磷酸酶超过正常上限的1.5倍，且γ-谷氨酰转移酶超过正常上限的3倍[2]。对于婴儿胆汁淤积性肝病的诊断则包括以下几个方面：(1)发生于婴儿期；(2)由多种病因如感染、遗传、代谢或发育障碍等引起；(3)兼具胆汁淤积和肝病两部分临床征象。胆汁淤积的综合征象：黄疸(血总胆红素值增高，其中直接胆红素占30%～50%以上；粪便颜色变浅而尿色加深；血总胆汁酸值增加及瘙痒(婴儿少见)；或有脂溶性维生素A、D、E、K缺乏。肝病征象：病理性肝脏体征[肝脏质地变硬或伴肝大(肋缘下>2 cm)]；血丙氨酸氨基转移酶和(或)天冬氨酸氨基转移酶水平增高等肝功能异常。

胆汁淤积性肝病是婴儿肝病中就诊和入院治疗的首要原因，该病病因非常复杂，临床常见的包括感染因素、遗传代谢因素及先天性肝胆发育异常等。由于不同的病因导致的ICH预后大不相同，且近年来随着分子生物医学及遗传代谢相关检测技术的发展，如检测血液代谢物的串联质谱技术、检测尿代谢物的气相色谱-质谱技术、基因检测技术等使临床上关于ICH的病因也日趋明确。因此早期发现并识别病因，对于诊断及预后非常重要。现就ICH的常见病因综述如下。

1 感染性因素

各种病原体感染可导致肝胆系统损伤，病变可累及肝细胞、肝内胆管上皮细胞，引起胆管炎症反应致胆汁淤滞或胆道闭锁。其感染途径包括先天性宫内感染、母婴传播及生后感染三个方面。

1.1 病毒感染

1.1.1 疱疹病毒感染 疱疹病毒是引起人类感染性疾病的常见病毒之一，也是我国ICH常见的病因，其中最常见的包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、水痘带状疱疹病毒以及人类疱疹病毒6型。(1)巨细胞病毒：人对巨细胞病毒普遍易感，在发达国家约50%成人有巨细胞病毒感染的证据，而在发展中国家则高达 90%～100%[3]。先天性巨细胞病毒感染患儿中10%～12%在新生儿期即可表现为高胆红素血症、肝脾肿大、脑畸形、脉络膜视网膜炎等，非先天性感染除少数发生重症肝炎和肝衰竭外，均有缓慢自行缓解的倾向[4]。(2)单纯疱疹病毒：可引起各器官/系统受损，轻者仅有转氨酶增高，重者可发生暴发性肝衰竭甚至死亡。国外有1例新生儿单纯疱疹病毒感染表现为孤立性肝功能衰竭，该患儿以体质量不增和黄疸起病，没有发热、呼吸道症状、神经系统症状、呕吐、腹泻或纳差等表现[5]。(3)EB病毒：全球感染率达95%，可引起全身疾病，如传染性单核细胞增多症、噬血细胞综合征、鼻咽癌、淋巴瘤等[6]。而肝损害80%～90%表现为轻中度的肝功能异常，多数呈自限性，有极少数可能会发展为重症肝炎及肝功能衰竭。(4)水痘带状疱疹病毒：主要发生在免疫功能减低的患儿，且多数仅有轻度转氨酶升高或黄疸。(5)人类疱疹病毒6型：先天性感染率为1%，病毒通过共价键整合在染色体端粒上，从而导致纵向传播，然后再从染色体脱落和再激活，从而导致疾病发生[7]。

1.1.2 嗜肝病毒感染 通常以乙肝病毒、丙肝病毒感染多见。(1)甲肝病毒：母亲在孕晚期感染甲肝病毒可引起新生儿甲型肝炎。甲肝病毒在在肝细胞复制后经肝细胞排出到胆道，引起门脉区炎症和胆汁淤积，其发病机制倾向于认为与对肝细胞内病毒的免疫反应有关。(2)乙肝病毒：在新生儿期的母婴垂直传播感染多为亚临床症状，部分病例表现为黄疸、肝大、大便颜色变浅等，发生肝功能衰竭罕见。(3)丙肝病毒：丙肝是全球慢性肝病的重要病原，输血和母婴垂直传播可导致婴儿感染，其母婴传播发生率约为10%，且目前尚无有效的方法阻断丙肝病毒的母婴传播。1.1.3 其他病毒感染 除上诉常见疱疹病毒及嗜肝病毒感染可引起ICH外，临床上由于其他病毒感染所致的ICH也不少见，如风疹病毒、人类免疫缺陷病毒、肠道病毒等。(1)风疹病毒：孕妇感染风疹病毒引起的新生儿器官畸形和功能障碍，称为先天性风疹综合征(congenital rubella syndrome,CRS)。我国目前暂无CRS的流行病学资料，在越南风疹病毒流行期间每10 000例活产儿中约有6例，非流行期间的发病率为1/10 000～2/10 000，其中约20%的CRS患儿有肝炎表现，于出生2 d内出现黄疸、肝脾大、肝功能异常，病理表现为巨细胞肝炎，肝细胞小灶性坏死、胆汁淤积和淋巴细胞浸润，偶尔发生亚大块或大块肝坏死及胆小管损害或缺失[8]。(2)人类免疫缺陷病毒感染：婴儿感染后可出现胆汁淤积性肝炎，且肝炎可能是其感染后的首发表现，在肝炎发生后不久，可因肺囊虫病、扩张型心肌病、肝衰竭等死亡。(3)肠道病毒感染：婴儿肠道病毒感染可引起多系统疾病，肝损害中可独立存在，也可与心肌炎、脑膜炎等共同存在，表现为黄疸、肝脏肿大，严重时可出现凝血功能障碍、血小板减少、出血等。

1.2 梅毒螺旋体感染

妊娠妇女感染梅毒螺旋体可经胎盘传播导致先天性梅毒，胎儿感染后可在宫内发病，表现为死胎、早产；也可于出生后起病，表现为发热、皮疹、肝脾肿大、贫血、肝功能异常、肾功能损伤及梅毒骨病等。

1.3 弓形虫感染

先天性弓形体感染虽然以脑和眼损害为多见，但有约半数患儿可出现黄疸和肝脾肿大，表现类似于病毒性肝炎。

1.4 细菌感染

婴儿败血症是常见的ICH的病因。细菌感染可导致过度的炎性反应，炎性因子瀑布式释放，引起严重脓毒症，波及各脏器，引起多脏器损害，肝脏是常见的受累器官，一旦受累则肝细胞被破坏，则出现肝功能损害、黄疸、肝脾肿大等。

2 遗传代谢性因素

遗传代谢性肝病是指由于基因异常引起遗传性酶缺陷致中间代谢通路异常引起的胆汁淤积，并常伴有其他脏器损伤。临床上与ICH相关的包括胆汁酸代谢过程中的各种酶缺陷引起的胆汁酸淤积，或者其他能量物质如糖类、氨基酸及脂肪代谢过程障碍导致中间产物堆积从而引起胆汁淤积等。近年来随着分子生物学诊断水平的进展，关于遗传代谢疾病的研究也越来越成熟。同时靶向药物、基因编辑等治疗手段也逐渐被研发，为遗传代谢性胆汁淤积症的诊疗提供了更多手段。

2.1 胆汁酸代谢障碍

2.1.1 胆汁酸合成障碍 胆汁酸在肝细胞内由胆固醇代谢而成，在合成过程中的关键酶缺乏可引起胆汁酸合成的障碍，临床上常见的有4种类型，分别是由基因HSD3B7编码的3β-羟基-C27-类固醇脱氢酶缺陷引起的先天性胆汁酸合成障碍1型，基因AKR1D1编码的δ-4-3-氧固醇-5β-还原酶缺陷引起2型[9]，基因CYP781编码的氧固醇-7α-羟化酶及基因AMACR编码的α-甲酰基辅酶A消旋酶缺陷引起的 3型[10]和4型[11]。其中1型最为常见，1987 年 Clayton P T等[12]等首次在沙特阿拉伯人中发现，迄今为止已经报道100多例病例[13-14]。其主要临床特征包括：在新生儿期或婴儿早期发生胆汁淤积；伴肝大和/或脾大；伴慢性脂肪泻导致脂溶性维生素吸收障碍；生长发育迟缓；少数患儿发展为肝硬化。

2.1.2 胆汁酸转运障碍 主要指进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)和良性复发性肝内胆汁淤积症(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)。PFIC是一种常染色体隐性遗传病，是由于编码肝细胞转运系统相关蛋白的基因发生突变引起的胆汁淤积症，患儿多表现为进行性黄疸、瘙痒和生长发育障碍，最终可发展为肝硬化和肝衰竭[15]。临床上将由ATP8B1、ABCB11、ABCB4和TJP2基因突变引起的PFIC分为1、2、3及4型[16]，其中PFIC 1、2、4型患者伴有GGT水平偏低，PFIC 3型则有高GGT水平。BRIC是一种胆盐分泌调节缺陷病，与PFIC1同为ATP8B1基因突变引起[17]，其主要特点为反复发作的自限性黄疸、严重瘙痒、脂肪泻及体质量下降，典型的BRIC首次出现瘙痒及黄疸多发生于青少年期，但也有部分患者于婴儿期发病，早期发病者多有家族史[18]。国外有研究表明BRIC还可能与急性戊型肝炎病毒感染的持久胆汁淤积过程有关[19]。

2.1.3 胆汁酸摄取障碍 钠牛磺胆酸共转运多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)是一种表达于肝细胞基侧膜的转运蛋白，由基因SLC10A1编码，其主要功能是参与胆汁酸肠肝循环[20]。NTCP缺陷患儿摄取胆汁酸功能受损，导致胆汁酸在血液中大量堆积，形成临床上顽固的高胆汁酸血症。

2.2 糖代谢障碍

糖代谢是指葡萄糖、糖原等在体内的一系列复杂的化学反应，在人体内主要包括分解代谢和合成代谢两个方面，任何一个过程发生异常，导致过多的中间产物堆积从而引起一系列的中毒性临床代谢综合征。(1)半乳糖血症(galactosemia，GAL)：是由于半乳糖代谢过程中酶缺乏致半乳糖利用障碍而引起的常染色体隐性遗传病。以前公认的有3种酶缺陷可致GAL，但现有研究[21]报道，双等位基因GALM突变可引起新型半乳糖血症，命名为IV型。GAL典型的临床表现是在喂食乳类后数天出现呕吐、拒食、体质量不增及嗜睡等症状，随后出现黄疸及肝大。(2)遗传性果糖不耐受症：由于果糖二磷酸醛缩酶B缺乏，致使在摄入果糖后产生的1-磷酸果糖蓄积，阻碍葡萄糖异生以及糖原分解而出现相应症状。患儿常因摄入含蔗糖的乳类后出现严重低血糖发作，还可能伴有低甘氨酸血症、代谢性酸中毒、低磷血症、高尿酸血症、高镁血症和高白蛋白血症等,可渐进为肝大、黄疸、水肿、腹水等，甚至因肝衰竭而死亡[22]。(3)糖原累积症(glycogen storage disease，GSD)：是一类因糖原分支酶缺乏而引起糖原合成及代谢障碍的遗传性疾病，根据缺陷酶的不同共分为13型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型肝损害明显，Ⅳ型在早期即可出现肝硬化及肌病[23]，常在婴儿早期即出现肝脾大、肌肉萎缩、肌张力低下及深腱反射消失，随之出现肝硬化及门静脉高压等征象[24]。

2.3 氨基酸代谢障碍

酪氨酸血症：由于在酪氨酸代谢途径中酶的缺陷分别导致Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型酪氨酸血症。最常见的是Ⅰ型，又称为肝肾型酪氨酸血症，常表现为急性或慢性肝衰合并肾脏Fanconi综合征、肥厚性心肌病和神经功能异常[25]。

希特林蛋白缺陷病：由SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病，发病率约为1/19 000，在遗传代谢病高危患者中，仅比甲基丙二酸血症稍低，位居第二[26]。临床表现为肝细胞性黄疸、肝大以及生化代谢紊乱(低血糖、低蛋白血症、血脂异常、半乳糖代谢异常、血氨及甲胎蛋白水平升高等)、凝血功能障碍，肝脏病理变化为胆汁淤积和脂肪肝[27]。

2.4 脂质代谢障碍

戈谢病：由于基因异常导致β-葡萄糖脑苷脂酶缺乏，致使葡萄糖脑苷脂不能被水解而聚积在巨噬细胞溶酶体中，形成戈谢细胞，引起肝脾肿大、骨损害、肺脏受累、血细胞减少、生长发育迟滞以及神经系统症状。

尼曼-匹克病：由于神经鞘磷脂酶先天缺乏，使鞘磷脂广泛贮积从而导致功能障碍[28]，其病理特点是全身单核巨噬细胞和神经系统有大量的含神经鞘磷脂的泡沫细胞(尼曼-匹克细胞)。

Wolman病：由于溶酶体酸性酯酶缺乏，导致细胞内胆固醇和甘油三酯代谢障碍，引起肝脏、肠道和全身其他器官的脂肪积聚的疾病，患儿可出现黄疸、贫血、呕吐、腹泻、脂肪便、持续性低热及噬血细胞组织细胞增生症等表现，最终出现多器官功能衰竭而死亡[29]。

2.5 多系统疾病

Alagille综合征：一种累及多系统的常染色体显性遗传疾病，是由于JAG1基因突变引起。该病涉及到肝脏、心脏、骨骼、眼睛及肾脏的病变，伴有特殊面容，其中肝脏病变表现为慢性胆汁淤积，其发生率高达95%，在出生后3个月内大部分患儿开始出现胆汁淤积并逐渐发展，出现黄疸、皮肤瘙痒、白陶土样大便、高脂血症及肝脾肿大，但胆红素水平随年龄增长有下降趋势，很少发生肝硬化，肝脏病理表现为小叶间胆管缺乏[30]。

微绒毛包涵体病：一种常染色体隐性遗传病，致病基因为MYO5B基因。目前报道的绝大多数患儿以严重难治性分泌型腹泻和营养吸收障碍为主要特点。但近年来发现越来越多的微绒毛包涵体病患者缺乏肠道表现，而以胆汁淤积症为主要特征，表现为间歇性黄疸、难治性瘙痒和血清胆汁酸升高等[31-32]。

3 胆管发育异常

人类的胆管系统起始于肝细胞间毛细胆管，流经左右肝管，汇聚成肝总管，再与连接胆囊的胆囊管汇合形成胆总管。由于先天性因素导致胆道系统发育异常，可使胆汁引流受阻，从而引起胆汁淤积。根据解剖结构分为肝外胆管性胆汁淤积及肝内胆管性胆汁淤积。

肝外胆管性胆汁淤积：主要包括胆道闭锁及先天性胆总管囊肿。前者是一种病因不明的波及肝内、外胆管闭塞性病变，导致胆汁淤积及进行性肝纤维化直至肝硬化并危及患儿生命的疾病。其预后与手术年龄密切相关，胆道闭锁患儿如果不进行治疗，通常在2岁内死于肝硬化或者肝衰竭。据2018年中华医学会小儿外科学分会肝胆外科学组推荐[33]，当血清胆红素水平升高≥300 mg/mL，直接胆红素水平占总胆红素50%以上，伴有谷氨酰转肽酶水平持续增高时及超声检查显示肝门纤维斑块、胆囊形态改变、肝包膜下血流信号增多、肝动脉直径宽、肝弹性数值高时，需高度怀疑胆道闭锁。后者又被称为先天性胆管扩张症，以肝内或肝外胆管树的囊状或梭状扩张为特点，其患病率为1/150 000～1/100 000，亚洲人多发，男女比例为1︰4～1︰3[34]。其典型的临床特点包括“三联征”，即腹痛、黄疸及右上腹包块，其他的还包括胆管炎、胰腺炎、门静脉高压、营养不良及凝血功能障碍等。

肝内胆管性胆汁淤积包括肝内胆管缺失如先天性肝内胆管囊性扩张症、硬化性胆管炎等。

综上所述，ICH的早期诊断需结合临床表现、生化代谢、组织病理学分析、影像学检查及相关基因检查。了解和熟悉ICH的常见病因，能够早期识别及治疗，降低对患儿的健康损害。但目前关于ICH的病因研究仍有相当部分不甚明确，尤其是关于遗传代谢相关的肝病研究仍有很多发展空间，需要我国儿科肝病领域同仁的共同努力。