1例病毒性脑炎癫痫发作后肺部感染患儿的药学监护

郑自强，孙增先

(连云港市第一人民医院，江苏连云港 222000)

病毒性脑炎是由多种病毒引起的颅内急性炎症。大多数患儿因弥漫性大脑病变而主要表现为发热、反复惊厥发作、不同程度的意识障碍和颅内压升高症状，部分患儿可有深度昏迷、惊厥持续状态等严重症状[1]。机械通气48 h后呼吸机相关肺炎(VAP)发生率可达 40%～50%[2]，其治疗是重症医学的重点和难点。本文结合临床药师参与调整1例病毒性脑炎癫痫发作后肺部感染患儿的治疗方案，探讨临床药师在参与临床治疗中的作用。

1 病例资料

患儿，男，10岁，体质量38 kg，因“发热伴头痛5 d，抽搐2次”于2017年7月7日夜间入院。患儿5 d前无明显诱因出现发热，体温39.0 ℃以上，自诉头痛，于当地诊所就诊，予头孢菌素等药物静脉滴注治疗2 d，未见明显好转，近2 d嗜睡。当晚8时许患儿突然出现抽搐 1次，表现为双眼凝视，口唇青紫，牙关紧闭，呼之不应，持续 2～3 min，急至市中医院就诊，途中再次出现抽搐 1次，表现同前。急诊测体温37.0 ℃，头颅CT未见异常，予“地西泮5 mg，甘露醇150 mL”治疗后抽搐缓解，再送至我院。入院查体：体温37.0 ℃，心率65次/分，呼吸26次/分，血压120/70 mm Hg，嗜睡状态，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，咽充血。颈无抵抗，双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音，心率65次/分。肌张力无明显异常，膝跳反射正常，巴氏征、克氏征、布氏征阴性。入院诊断：抽搐待查；中枢神经系统感染可能；癫痫可能。

入院后给予阿昔洛韦300 mg，tid，静脉滴注，甘露醇联合甘油果糖氯化钠5 mL/kg交替使用降颅压，咪达唑仑镇静等对症处理措施。第2天，患儿仍有发热、抽搐，刺激反应一般，颈稍抵抗；血常规、C反应蛋白水平正常，降钙素原阴性；脑脊液检查提示白细胞计数为320/μL、脑脊液蛋白48.6 mg/dL，故中枢神经系统感染诊断明确，病原学考虑病毒感染，因此诊断病毒性脑炎。第2天晚间患儿右侧巴氏征阳性，有频繁抽搐，咪达唑仑加量后仍有反复。第5天加用丙戊酸钠(VPA)10 mg/kg，q12h，控制症状，逐步减少咪达唑仑用量。第11天患儿抽搐持续时间缩短。第15天VPA血药浓度为56.2 ng/mL；第16天患儿无抽搐，痰培养提示铜绿假单胞菌生长，医师加用美罗培南0.5 g，q6h,静脉滴注；第17天患儿再次抽搐，医师改美罗培南为亚胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，静脉滴注。临床药师查房发现碳青霉烯类抗菌药物与VPA同时使用，考虑患儿再次抽搐与两者药物相互作用有关，故建议停止使用碳青霉烯类抗菌药物，监测丙戊酸钠血药浓度。临床医师采纳建议。第19天测丙戊酸钠血药浓度为12.1 ng/mL，显著低于最低有效血药浓度，临床医师予停止碳青霉烯类药物使用，根据药敏结果更换为头孢他啶1 g，q8h，静脉滴注，3 d后患儿抽搐停止。第25天丙戊酸钠血药浓度恢复至34.1 ng/mL，后逐渐恢复正常。第36天痰培养提示铜绿假单胞菌生长，头孢他啶耐药，临床医师考虑加用氨基糖苷类药物。该患儿病情好转，喉中有痰，肺部听诊及胸片均无明显异常。临床药师结合患儿年龄、病情及药敏结果建议使用头孢他啶继续治疗。医师采纳建议。第45天复查痰培养提示无菌生长，患儿于第48天出院。

2 讨论

2.1 VPA与碳青霉烯类抗菌药物相互作用

美罗培南和亚胺培南/西司他丁均是碳青霉烯类抗菌药物。在碳青霉烯类抗菌药物的说明书中均提示两者合用时，丙戊酸钠血药浓度降低明显，因此癫痫不易控制。Nagai K等[3]于1997年首次报道了碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸钠的相互作用，近年来关于两者的相互作用已有多篇报道[4]。Mori H等[5]阐述了该相互作用的可能机制，主要影响因素有丙戊酸钠在肠道中的吸收、肝脏中的葡萄糖醛酸化、血液中的分布和肾脏排泄。

Kojima S等[6]和Torii M等[7]证实了碳青霉烯类抗菌药物可减少VPA在肠道中的吸收；Torii M等[8]在Caco-2细胞实验中证实了碳青霉烯类抗菌药物可抑制VPA的转运。另外，Kojima S等[6]指出碳青霉烯类抗菌药物还可通过对细菌的杀灭作用导致细菌分泌β-葡萄糖醛酸酶变少，减少VPA形成葡萄糖醛酸结合物(VPA-Glu)，减弱VPA的肝肠循环，导致VPA血药浓度降低。在临床中，碳青霉烯类抗菌药物多静脉给药，仅这一机制难以完全解释。

Yamamura N等[9]通过动物实验确定了肝脏是丙戊酸钠和碳青霉烯相互作用的部位，发现碳青霉烯类抗菌药物可提高葡萄糖醛酸对VPA的代谢清除，增加VPA-Glu从胆汁中排泄速率。Mori H等[5]在碳青霉烯类抗菌药物与人肝微粒体共同孵育体系中研究了UGT1A6对VPA葡萄糖醛酸化的激活作用，可观察到VPA的葡萄糖醛酸化率升高35.4%，这一现象基本上可以解释VPA血药浓度的降低。Nakajima Y等[10]使用恒河猴和大鼠的肝切片和肝微粒体进行同样实验得到基本相同结果，但使用恒河猴肝微粒体组别中，VPA葡萄糖醛酸化并不显著。Yamamura N等[11]研究表明碳青霉烯可升高二磷酸尿苷葡萄糖(UDPGA)的水平，但Mori H等[5]指出UDPGA在体内含量丰富，对VPA的代谢影响不大；Nakajima Y等[10]实验中，幽门螺旋杆菌感染的恒河猴体内UDPGA水平并未发生变化。Ishikawa T等[12]、Suzuki E等[13]的研究表明，碳青霉烯类抗菌药物可以抑制酰基肽水解酶(APEH)，减少VPA酰基葡糖醛酸转化为VPA，导致VPA血药浓度降低。因此，碳青霉烯类抗菌药物和丙戊酸钠的相互作用主要是由于VPA葡萄糖醛酸化作用增强引起。

Omoda K等[14]通过动物和临床案例报道确定了碳青霉烯类抗菌药物可使红细胞内丙戊酸钠浓度增高，降低VPA血药浓度，其主要原因可能是因为碳青霉烯类抗菌药物抑制了红细胞膜上ABC转运蛋白中的Mrp4[15]。Yokogawa K等[16]的研究表明，VPA血药浓度的降低可能是因为VPA-Glu在肾脏中清除率增快。由于碳青霉烯类抗菌药物对尿苷二磷酸葡萄糖基转移酶(UGT)的激活导致丙戊酸钠转化为VPA-Glu的比例增大，促进其在肾脏中排泄，导致VPA血药浓度降低。

另外，碳青霉烯类抗菌药物可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛、精神障碍等。碳青霉烯类抗菌药物相关研究进展表明其会增加患者发生癫痫的风险[17]。临床药师参与查房后及时与医师反馈，临床医师最终采纳建议停用碳青霉烯类抗菌药物，患儿症状变化也证实这一相互作用。

2.2 VPA血药浓度监测

针对患儿病情，临床药师与医师积极沟通，建议监测VPA的血药浓度。在停止使用亚胺培南/西司他丁后3 d，患儿停止抽搐，VPA血药浓度逐渐恢复至有效水平。通过此次药学监护工作，再次证实碳青霉烯类抗菌药物与VPA存在相互作用，且影响极大。临床药师参与此患儿治疗对临床医师实践起到积极作用。临床医师及药师在临床工作中应积极应对，及时处理，避免两种药物联用。在必需使用时应严密监测VPA的血药浓度。

2.3 药敏结果与抗菌药物的选择

机械通气时间的长短与发生VAP概率呈正相关[18]。患儿入院即予机械通气，3 d后脱机，持续面罩吸氧至第21天。第15天痰培养检测出铜绿假单胞菌，药敏结果提示头孢他啶敏感，2016年中国细菌耐药监测网(CHINET)细菌耐药率变化提示，铜绿假单胞菌对头孢他啶耐药率为16.8%[19]。故临床药师建议使用头孢他啶抗感染，监测药敏结果。在第36天药敏试验提示铜绿假单胞菌对头孢他啶耐药。此时医师考虑加用氨基糖苷类抗菌药物。氨基糖苷类抗菌药物具有耳肾毒性，肾毒性更明显[20]，不建议儿童常规使用。

铜绿假单胞菌产生耐药主要有内在性、获得性和适应性三种机制[21]。内在抗药性主要有降低细胞膜通透性、增加外排泵的表达以及产生灭活酶[21]；获得性耐药主要依靠耐药性基因的转移或突变实现[22]；适应性耐药是在感染患者肺部形成生物膜屏障阻止抗菌药物发挥作用[23]。

临床药师观察到患儿病情较前好转，偶有咳痰，听诊及胸片检查未见明显异常，认为铜绿假单胞菌耐药可能与已经使用抗菌药物有关。临床药师结合病情建议继续使用头孢他啶治疗，监测痰培养及药敏试验结果。医师采纳建议。第45天痰培养提示无菌生长。第48天患儿好转出院。

3 总结

病毒性脑炎一般无特效治疗药物，主要针对症状和并发症进行治疗。针对继发难治性癫痫，需要联合用药控制症状，并监测血药浓度以及时调整用药剂量。由卧床及呼吸机使用所引起的医院内获得性肺炎是导致患者死亡的重要原因之一，及时清除感染病原体对该患儿的预后有极大的帮助。临床药师针对该患儿的特殊性提供治疗建议，取得良好效果。

患儿病情较重，所用药物种类较多，用药时间长。本例患儿在治疗过程中，临床药师依据临床药学专业知识，在抗菌药物的选择和用法上为临床医师提供专业支持以及合理有效的建议。临床药师发挥了重要作用，体现了临床药师的价值，越来越得到临床医师的认可。今后，临床药师仍需要逐步提升业务能力，争取在更多领域充分发挥临床药师的专业作用，进一步提高临床合理用药水平，确保临床用药安全、有效、合理、经济。