室间隔缺损封堵器的临床应用及研究进展

邓姗姗 综述，易岂建 审校

(重庆医科大学附属儿童医院，重庆 400014)

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是最常见的先天性畸形，是胚胎时期心脏及大血管发育异常所致，全球发病率约为0.1%[1]，为我国出生缺陷首位[2]。室间隔缺损(ventricular septal defect，VSD)约占所有CHD的20%～30%[3]，外科开胸行VSD修补术已臻成熟[4]，但仍有需体外循环、创伤大、术后遗留瘢痕等缺点。自1988年Lock J E等[5]首次报道经导管VSD封堵成功后，VSD的介入治疗引起人们的关注，因其创伤小、恢复快、不留瘢痕，目前已成为VSD患者治疗首选[6]。随着介入治疗病例数增多，封堵器相关的并发症时有报道。因此，VSD封堵器的发展和改进，对减少介入术后并发症具有重要意义。本文将对VSD封堵器的临床应用及研究进展作一综述。

1 早期封堵器

1.1 Rashkind封堵器

1988年Lock J E等[5]报道6例VSD患者应用Rashkind装置封堵，由此开始了经导管封堵VSD的进程。早期的研究[7]报道，Rashkind装置的即刻封堵率为86.8%，6例患者术后发生残余分流且持续存在(随访 5～28个月)。因Rashkind封堵器即刻封堵率较低且易发生残余分流，临床上未能进一步推广应用。

1.2 CardioSEAL封堵器

CardioSEAL封堵器的构成包括成点连接的双面伞和8个可张开的金属臂，其上覆有聚酯薄膜，具有便于操作、高成功率、低金属含量等优点[8]，利于心内膜细胞附着及金属臂贴壁。该装置起初主要应用于房间隔缺损(atrial septal defect，ASD)的治疗，后逐渐应用于肌部VSD。Lim D S等[9]报道，18个中心81例患者中，CardioSEAL封堵器植入术后有60例(74.1%)发生残余分流，5例(6.2%)出现封堵器移位需外科手术取出，3例(3.7%)出现封堵器血栓形成。由于存在上述术后并发症，CardioSEAL封堵器临床应用受到限制。

1.3 Sideris纽扣式补片装置

Sideris纽扣式补片装置主要由正、副补片及输送系统构成。两补片均为聚氨基甲酸乙酯海绵片，中央有一带孔橡胶片作为纽扣孔，中间连接一根弹性环形圈作为纽扣，通过纽扣将置于VSD两侧的正副补片固定[10]。国内报道2例经导管行Sideris纽扣式补片关闭膜部室间隔缺损(perimembranous ventricular septal defect，pmVSD)术后发生主动脉瓣关闭不全、心律不齐、补片移位致使介入治疗失败，转而行外科手术修复[11]。Sideris E B等[12]的报道显示，纽扣式补片装置封堵VSD的成功率较以往增加，但因其术后较高残余分流发生率、补片移位等缺陷，临床上未广泛使用。

1.4 弹簧圈

1999年Latiff H A等[13]首次使用Gianturco弹簧圈封堵1例10月龄婴儿的多发性肌部VSD获得成功。Chungsomprasong P等[14]回顾分析了2003-2009年109例VSD患者经介入封堵治疗，其中33例使用Pfm Duct2 Occlud弹簧圈，76例使用Amplatzer VSD封堵器(Amplatzer ventricular septal defect occluder，AVSDO)，两组比较，AVSDO组的24 h完全封堵率略高，AVSDO组所封堵的VSD平均缺损大小大于Pfm组，残余分流发生率低于Pfm组，术后房室传导阻滞发生率高于Pfm组(分别为6.5%和3.3%)，其中AVSDO组2例术后出现Ⅲ度房室传导阻滞(atrioventricular block，AVB)植入永久起搏器。因此，弹簧圈区别于双盘状VSD封堵器，可避免对心脏传导束的影响，主要应用于肌部VSD、双动脉下型室间隔缺损(doubly committed subarterial VSD，DCSA VSD)。

2 镍钛合金封堵器

2.1 Amplatzer封堵器

2.1.1 Amplatzer肌部VSD封堵器 Amplatzer肌部VSD封堵器(Amplatzer MVSDO)的结构包括镍钛记忆合金丝编织成中间圆柱及两端对称圆盘，圆柱和圆盘中填充聚氨基甲醛酯补片。美国的一项研究[15]报道75例患者进行了83例次(其中17例植入2个及以上装置)Amplatzer MVSDO介入封堵术，总体技术成功率86.7%(72/83)，共发生5例(6.7%)手术相关并发症，其中 2例栓塞，1例心脏穿孔，2例手术相关死亡。术后24 h完全闭合率为45.3%(34/75)，随访6个月增至69.6%(32/46)，12个月增至92.3%(24/26)。Thanopoulos D B等[16]的中期随访显示，30例接受Amplatzer MVSDO封堵的患儿中，28例(93.3%)封堵成功，1例出现术后持续完全性左束支阻滞，1年后进展为完全性房室传导阻滞(complete atrioventricular block，cAVB)。Carminati M等[17]报道的欧洲登记的临床研究结果也显示Amplatzer MVSDO的高闭合率和低病死率，认为其安全可靠。Amplatzer MVSDO已于2007年美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)获批上市，在临床应用广泛，但仍应注意长期随访，防止严重心律失常发生。

2.1.2 Amplatzer膜周部VSD封堵器 Amplatzer膜周部VSD封堵器两侧盘片成不对称型，左室侧盘片为直径4.0～18.0 mm偏心形状，主动脉侧边缘为0.5 mm，对边为5.5 mm，右室侧盘片为对称圆形，直径比腰部直径大4.0 mm，腰部长度1.5 mm。既往文献[18-20]报道Amplatzer膜周部VSD封堵器发生较多的术后并发症，尤其cAVB并需安装永久起搏器。因此，美国在2010年暂停了Amplatzer膜周部VSD封堵器的应用。

Amplatzer二代膜周部VSD封堵器在一代基础上改进而来，将腰部高度延长至3 mm，且左盘面向上弯曲，达到减少径向力、减少钳夹力、增加封堵器稳定性、减少对心肌组织和传导系统压迫的目的。Bass J L等[21]建立6例实验猪VSD模型，应用该装置进行介入封堵，术后随访90 d，无血栓栓塞及房室传导阻滞发生。Tzikas A等[22]报道了4个中心19例VSD患者，18例成功封堵，随访1年3例患者仍存在少量残余分流，无cAVB发生。目前，二代膜周部VSD封堵器临床治疗病例数不多，还需临床多中心、大样本、长期随访研究评估其安全性和有效性。基于此，美国心脏协会(American Heart Association，AHA)2011发布的《儿科心脏病心导管检查及介入治疗适应证》科学声明中对膜周部VSD介入治疗没有推荐[23]。

2.2 国产研发的镍钛合金封堵器

2002年以来，国产封堵器在Amplatzer封堵器上加以改进和完善，VSD介入治疗得到飞速发展，对有症状或有左心超负荷表现的VSD患儿介入封堵治疗年龄可低至2岁，VSD上缘距离主动脉右冠状动脉瓣≤2 mm，且主动脉瓣返流在轻度以下的患儿在有经验的中心可行介入封堵治疗；对于肌部VSD，体质量≥5 kg，有临床症状或有左心超负荷表现，Qp/Qs>2.0也可尝试封堵[24]。《儿童常见先天性心脏病介入治疗专家共识》中对嵴内型VSD适应证未单独列出，但多数学者建议缺损应在 7 mm 以内[25]。

2.2.1 对称型封堵器 对称型封堵器的基本结构包括直径相同的具有自膨性的对称双盘及连接双盘的腰部，均系镍钛记忆合金编织而成，腰部的直径决定可封堵缺损的大小，腰部高度较Amplatzer增加，旨在减少补片对心肌组织及传导系统的压迫，对于缺损边缘距离主动脉瓣、肺动脉瓣超过2 mm的膜周部VSD，选用对称型封堵器可降低cAVB发生概率[26]。2008年杨剑等[27]报道了689例患者选用国产对称双盘封堵器进行治疗，总体技术成功率为98.8%(681/689)，13例患者于术后1周内出现一过性cAVB，静脉给予糖皮质激素及小剂量异丙肾上腺素等治疗后恢复正常，1例发生cAVB并安装永久心脏起搏器，术后即刻残余分流发生率为14.8%(102/689)，3 d后2例患者仍存在少量残余分流，随访半年后消失。国内其他文献报道[28-30]也显示出较高的安全性，严重并发症cAVB可能与机械压迫、炎症反应和瘢痕形成有关[31]。

在国产对称封堵器与进口Amplatzer偏心型封堵器对比方面，李俊杰等[32]对比研究了509例VSD行介入封堵治疗，分为偏心组266例(使用偏心型封堵器，其中Amplatzer偏心VSD封堵器182例，国产封堵器84例)和对称组243例(使用对称型封堵器)，偏心组治疗成功率为95.5%(254/266)，术中Ⅲ级 AVB 3例，大量残余分流 6例；对称组治疗成功率为96.7%(235/243)，术中房室传导阻滞1例，大量残余分流3例；对称组术后即刻封堵率高于偏心组，两组严重并发症发生率接近，对称组轻微并发症、心律失常发生率均低于偏心组。其他学者[33-34]的对比研究也显示国产对称型封堵器与Amplatzer偏心型封堵器相比，cAVB、残余分流发生率更低，在疗效上比较差异无统计学意义。表明经导管应用国产对称双盘封堵器较Amplatzer膜周部偏心型VSD封堵器术后并发症明显减少。Jin Y等[35]的长期随访研究提示术后多种并发症与封堵器的应用有关，Amplatzer封堵器和国产封堵器无明确优劣结论。

2.2.2 小腰大边型封堵器 小腰大边型封堵器的腰部直径较小，与出口直径相适应，左室侧盘片较大，可覆盖多个出口；右室侧盘片边缘短，对三尖瓣影响较小，适用于膜部瘤伴多出口VSD。2014年徐东进等[36]报道96例应用国产小腰大边型封堵器治疗膜部瘤型VSD，成功率为96.8%(93/96)，术后8例发生少量残余分流，1例一过性Ⅲ级AVB，出院前心律转窦性心律，随访9个月无迟发心律失常，无残余分流，无瓣膜受损及猝死事件。因此，国产小腰大边封堵器主要用于治疗多出口膜部瘤型VSD，从目前文献[37-38]报道具有较高有效性和安全性。同时有文献提出使用小腰大边型封堵器术后并发左束支传导阻滞风险增高[39]，可能与左室侧盘片过大压迫传导束支有关。

2.2.3 偏心型封堵器 偏心型封堵器设计目的是减少对主动脉瓣的影响，适用于高位VSD，如嵴内型VSD及距离主动脉瓣较近(<2 mm)的膜周部VSD。分为短边偏心型和零边偏心型。二者基本结构类似，腰长2.5～4.0 mm，区别在于左室盘片距主动脉侧边缘距离。短边偏心型封堵器左室圆盘的主动脉瓣侧边缘为0.5 mm，对侧边缘5.5 mm；零边偏心型封堵器主动脉侧的边缘为 0 mm，对侧的边缘为6.0 mm。2011年Gu M等[40]报道49例嵴内型VSD使用零边偏心型封堵器，并与同期49例选用对称型封堵器治疗相同大小的膜周部VSD进行对比，两组患者成功率和术后并发症发生率比较差异无统计学意义，随访28个月未发生血栓形成、主动脉瓣关闭不全、传导阻滞、溶血或感染性心内膜炎。曹黎明等[41]的研究提出随嵴内型VSD直径的增大，术前合并症、手术难度和风险及术后严重并发症也明显增加。虽然零边偏心型封堵器的设计使高位VSD的介入封堵治疗成为可能，但仍应严格把握适应证，对较大的缺损(>7 mm)应慎之又慎[42]，操作时关键在于将封堵器的零边朝向主动脉瓣。

目前，镍钛合金封堵器治疗VSD的有效性和安全性已得到临床公认，但由于封堵器终身存在体内，可能出现相关并发症，如镍过敏及镍离子释放入血等。镍是常见的致敏金属之一，约20%的人对镍过敏，表现为发热、头痛、荨麻疹及心包积液等[43]。另外，有研究发现含镍金属植入可能影响受孕、胚胎发育，并可能致癌[44]。因此，新材料封堵器的研发成为急需解决的问题。

3 新材料封堵器

3.1 陶瓷膜VSD封堵器

陶瓷膜VSD封堵器(CeraTM)是在镍钛合金封堵器外均匀包裹一层陶瓷薄膜，以延缓和减少镍离子的释放，提高其生物相容性。2011年方臻飞等[45]的研究结果显示，陶瓷膜封堵和普通镍钛合金封堵器二者在临床疗效与安全性方面比较差异无统计学意义，前者生物相容性优于后者。2015年谢育梅等[46]报道了广东省心血管病研究所设实验组成功植入CeraTM封堵器98例，与普通镍钛合金封堵器的对照组44例比较，术后5年随访血镍浓度，差异无统计学意义。Esteves C A等[47]报道了55例患者选用CeraTM封堵器经导管介入封堵VSD，随访(298.7±88.9)d，仍有5例(9.1%)患者存在残余分流，有1例出现cAVB，1例出现主动脉瓣大量返流。从目前临床使用情况看CeraTM封堵器在减少并发症方面似乎并不优于普通镍钛合金封堵器，由于报道的病例数不多，应用时间不够长，仍需多中心、大样本、长期随访，对陶瓷膜封堵器安全性、有效性进行更全面评估。

3.2 派瑞林涂层封堵器

派瑞林涂层(Parylene coating)是一种已获美国FDA批准的热塑性高分子材料，具有良好的生物相容性和化学惰性。秦莉等[48]报道了23例CHD患者分为派瑞林组(其中4例VSD)和传统组(其中3例VSD)进行介入治疗，总体成功率为100%，无机械性溶血、封堵器脱落、移位、心律失常等并发症发生，随访6个月，两组患者在有效性、安全性及阻断镍离子释放入血方面比较差异无统计学意义，但在术后1、6个月派瑞林组血镍浓度均较传统组有降低趋势，推测派瑞林涂层在术后1个月后有阻断镍离子释放入血的可能，但该研究入选病例数少，随访时间短，具有一定局限性，需增加样本量及中远期随访以进行全面评估。

3.3 生物可降解封堵器

理想的封堵器无需在体内永久保留，自身结缔组织和内皮细胞沿封堵器覆盖牢固后，缺损由自身组织修复，封堵器完全降解，避免封堵器永久存留体内的不良反应。探索研发在体内可完全降解，且降解产物对人体无害的封堵器一直是国内外介入医师追求的目标。

3.3.1 部分可降解封堵器 部分可降解封堵器虽减少了金属材料的用量，但框架结构仍采用不可降解的金属材质。2006年Mulen M J等[49]报道了BioSTAR封堵器用于ASD和卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)Ⅰ期临床试验，结果显示了该封堵器具有较好的可行性、安全性和有效性。

3.3.2 完全可降解封堵器 目前已获FDA批准植入人体的合成可降解高分子材料有聚对二氧环己酮(polydioxanone，PDO)、聚己内酯(polycaprolactone，PCL)、聚丙交酯-co-ε-己内酯(polylactide-co-ε-caprolactone，PLC)、聚左旋乳酸(poly-L-lactic acid，PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)、聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)等，其中PDO、PCL、PLC常用于封堵器骨架的制作，PLC、PLA、PLGA常用作封堵器中阻流膜。2013年Huang X M等[50]研发了以PDO为骨架的双盘状完全可降解封堵器(totally bioabsorbable occluder，TBO)，利用16只实验犬成功建立15只VSD模型，经导管植入该TBO，总体技术成功率为93.8%(15/16)，术后即刻封堵率为86.7%(13/15)，在放置过程中，有两只实验犬出现cAVB。一只在几分钟内恢复，另一只发展为永久Ⅲ度AVB。封堵器放置12周后可观察到封堵器实现内皮化，24周可见装置的框架被大量吸收并被胶原纤维向内生长所取代，并且盘内的织物部分降解。随访期间无1例发生封堵器移位及VSD再通，目前该封堵器仍在动物实验阶段。Roche E T等[51]建立3例VSD实验猪模型，应用特殊输送系统“焊接”技术将一体化可完全降解补片锚定至心脏缺损部位，术中没有发生大出血、心律失常等严重并发症，3例中1例出现术后残余分流(1.4 mm)，该研究尚处于动物实验阶段。国内学者报道[52]用PDO骨架和PLA阻流膜组成TBO封堵2例膜周部VSD成功，术后随访3个月无死亡、封堵器脱落、血栓、心律失常及VSD再通等并发症发生，但该手术是在经食道超声引导下行经胸封堵，在介入术中放射线下不显影，其示踪性仍需改进。还需评估TBO潜在的并发症发生风险，如生物相容性、降解过程中炎症反应及降解后VSD再通等。

4 展望

近年来，封堵器材料的研究进展非凡，从镍钛合金的广泛应用，到可降解材料在临床上的初步探索，封堵器永久存留体内可能造成的不良反应[53-57]逐渐引起关注。目前，TBO的研发受到高度关注。TBO除了具备良好的弹性及力学性能，还需合适的降解速率，且降解产物对机体无毒副作用等都是TBO的研发需要解决的关键问题。