哌柏西利联合内分泌治疗对78例激素受体阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效观察

刘宣辰 赵伟鹏 史业辉 汪旭 李淑芬 郝春芳 陆宁 贾岩 王昊天 佟仲生

对于约70%激素受体（hormone receptor，HR）阳性的乳腺癌患者［1］，推荐使用内分泌治疗［2］。但内分泌治疗的耐药极大地降低了患者获益。研究发现，内分泌治疗耐药与cyclin-D1-CDK4/6信号通路的异常激活有关，CDK4/6抑制剂通过抑制cyclin-D1-CDK4/6信号通路抑制细胞增殖，显著改善内分泌治疗耐药，提高患者的生存期，且不良事件可控［3］。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南（2020年），将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗Ⅰ类推荐。

哌柏西利是全球首个上市的CDK4/6抑制剂，国外真实世界研究已开展［4-5］，但尚无针对国内患者的研究数据。本研究通过分析哌柏西利联合内分泌治疗在HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效与安全性，探讨影响哌柏西利疗效的临床因素，为国内患者使用哌柏西利提供更多的参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2018年9月至2019年12月78例于天津医科大学肿瘤医院行哌柏西利联合内分泌治疗的HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的临床资料，中位年龄为58（35～84）岁。入选标准：1）具有相对完整的临床数据：年龄、初诊分期、月经状态、转移部位、治疗方案等；2）完整的随访数据。排除标准：1）双乳腺癌；2）合并其他恶性肿瘤；3）临床资料不完整；4）失访。

1.2 方法

1.2.1 雌、孕激素受体及HER-2检测 采用免疫组织化学法检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR），核染色阳性率≥1%定义为阳性，ER/PR阳性定义为HR阳性。HER-2评价采用美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学会（CAP）推荐的评分系统：HER-2染色0/+为阴性，+++为阳性，++需进行荧光原位杂交（FISH）测试，若FISH阳性表示HER-2阳性，反之阴性。

1.2.2 研究终点 采用实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1进行疗效评价，疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。主要终点无进展生存期（progression-free survival，PFS），次要终点客观缓解率（objective response rate，ORR）和临床获益率（clinical benefit rate，CBR）。ORR疗效评价为CR和PR的患者例数占总例数的比值。CBR疗效评价为CR、PR和SD维持超过6个月的患者例数占总例数的比值。临床不良反应根据美国国家癌症研究所共同毒性标准NCI-CTC 4.03进行评估。

1.2.3 随访 通过门诊复查，住院检查或电话询问进行随访，中位随访时间为12（2～18）个月，中位PFS为7（5.7～8.3）个月。末次随访时间为2020年5月。1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Log-rank法进行单因素分析，采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。χ2检验和Fisher 精确检验用于比较不同组之间的ORR 及CBR。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床病理特征

患者行哌柏西利联合内分泌治疗前出现内脏转移为59.0%（46/78）；转移部位数目≥2处占69.2%（54/78）；44.9%（35/78）患者行哌柏西利联合内分泌治疗前已接受多线治疗；59.0%（46/78）患者既往接受过解救化疗；91.9%（71/78）患者哌柏西利的起始剂量为125 mg；使用哌柏西利联合氟维司群的患者较多，其次为联合芳香化酶抑制剂（表1）。

表1 78例HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者临床病理特征

2.2 预后分析

单因素分析显示，转移部位数目、既往解救治疗线数、是否行解救化疗与哌柏西利联合内分泌治疗的PFS相关（P＜0.05，表2），转移部位数目越少（P=0.006）、既往解救治疗线数越少（P=0.001）的患者PFS 越长。与既往接受解救化疗的患者相比，未接受解救化疗的患者PFS 更长（P＜0.001，图1～4）。Cox 多因素分析表明，转移部位数目、既往解救治疗线数和是否行解救化疗是哌柏西利联合内分泌治疗的PFS 独立影响因素（P＜0.05，表3）。

表2 78例HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的单因素分析

2.3 疗效评价

78 例患者中60 例的病灶可测量，结果显示总体ORR为36.7%（22/60），CBR为73.3%（44/60），其中1例CR（1.7%）、21 例PR（35.0%）、29 例SD（48.3%）、9 例PD（15.0%）。患者既往使用解救治疗＜2线与≥2线相比，有更好的ORR（P＜0.001，表4）。

图1 转移部位数目的PFS比较

图2 既往解救治疗线数的PFS比较

图3 是否行解救化疗的PFS比较

图4 是否单纯骨转移的PFS比较

2.4 不良事件

不良事件中的中性粒细胞减少为96.2%（75/78）最常见，3～4级占62.8%（49/78）。14.1%（11/78）患者因3～4级白细胞/中性粒细胞减少调整用药剂量，其中10 例由125 mg/d 减量至100 mg/d、1 例由125 mg/d减量至100 mg/d后再减量至75 mg/d。非血液学不良事件中乏力最常见，其次为口腔黏膜炎。不良事件引起的停药率为7.7%（6/78），3例因Ⅳ度骨髓抑制、2例因4 级白细胞减少、1 例因4 级血小板减少中断用药。见表5。

表3 78例HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的多因素分析

表4 60例HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的ORR、CBR比较

表5 78例HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的不良事件

3 讨论

CDK4/6 抑制剂为HR 阳性、HER-2 阴性晚期乳腺癌治疗提供了新的选择。Finn 等［6］的PALOMA-1研究结果表明，一线使用哌柏西利联合来曲唑较来曲唑单药显著延长HR阳性、HER-2阴性乳腺癌患者的PFS（20.2 个月vs. 10.2 个月，HR=0.488；95%CI：0.319～0.748；P=0.000 4）。基于该研究结果，美国食品药品监督管理局批准了哌柏西利联合来曲唑一线用于HR阳性、HER-2阴性乳腺癌的治疗。随后其他两种CDK4/6 抑制剂也取得同样出色的疗效［7-8］，使CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的首选。

本研究发现，既往解救治疗线数是哌柏西利联合内分泌治疗疗效的独立影响因素，随着既往解救治疗线数的增加，哌柏西利联合内分泌治疗的PFS降低。Finn等［9］的PALOMA-2研究结果显示，晚期一线治疗使用哌柏西利联合来曲唑的中位PFS 为27.6 个月，Loibl等［10］的PALOMA-3研究显示，晚期二线治疗使用哌柏西利联合氟维司群的中位PFS 达9.5 个月。而Ban等［11］的研究结果显示，既往解救治疗线数≥4线的患者中位PFS 为4.8 个月。上述结果表明，哌柏西利联合内分泌治疗在HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者中使用越早疗效越好，与本研究结果基本一致。国内哌柏西利因上市较晚，本研究显示44.9%（35/78）患者行哌柏西利联合内分泌治疗前已接受多线治疗，故本研究的中位PFS短于既往临床研究。

Turner等［12］的PALOMA-3研究结果表明，既往未使用解救化疗的患者行哌柏西利联合氟维司群治疗后的中位OS 长于使用解救化疗的患者（46.2 个月vs.25.6 个月）。与上述结果类似，本研究中既往未使用解救化疗患者的PFS 更长。这表明使用解救化疗可能会减弱后续哌柏西利联合内分泌治疗的疗效。

骨转移在HR阳性、HER-2阴性患者中较多见。Finn等［9］研究显示，单纯骨转移亚组中，哌柏西利+来曲唑组的中位PFS显著长于安慰剂+来曲唑组（36.2个月vs.11.2个月，HR=0.406，P＜0.05）。本研究显示，单纯骨转移患者的中位PFS长于非单纯骨转移者（NRvs.7个月），虽差异无统计学意义，但可提示哌柏西利联合内分泌治疗对于单纯骨转移HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效较好。

本研究显示不良事件可控，最常见的不良事件是中性粒细胞减少（96.2%），主要为3～4级（62.8%），与Finn等［6］研究中的中性粒细胞减少占75%、3～4级为54%和Loibl 等［10］研究中的中性粒细胞减少占81%，3～4级为65%的结果类似。本研究14.1%患者因不良事件调整用药剂量，与Taylor-Stokes等［13］研究结果的14.4%相近，但低于另外两项研究的药物剂量调整率36%［9］和34%［10］，可能是因药物起始剂量均为125 mg/d，而本研究及Taylor-Stokes 等［13］研究中的部分患者的起始剂量为100 mg/d及75 mg/d。本研究不良事件停药率7.7%（6/78），与Varella 等［14］研究结果相近（7.6%）。

综上所述，哌柏西利联合内分泌治疗对既往解救治疗线数少、未行解救化疗的患者有更好的疗效，且不良事件可控。本研究存在样本量较小且随访时间不足的局限性，今后将继续扩大样本量并进一步随访，进行更全面的分析。