金龙胶囊联合经导管肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的疗效和安全性的Meta分析

颜克秋，王剑一，李格，何军明

1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510000；2.广东省中医院肝胆外科，广东 广州 510000

原发性肝癌是目前我国第4 大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第2 位[1]。由于早期不易被发现，病变迅速，80%的肝癌患者确诊时已属于中晚期，错过了最佳手术治疗机会[2]。肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前肝癌非手术治疗中最常用的方法之一，但存在多种不良反应[3]。已有研究表明，TACE 联合中医药治疗明显提高了患者的生存率和生活质量，同时也减少了不良反应的发生[4]。金龙胶囊由鲜守宫、鲜金钱白花蛇、鲜蕲蛇组成，有益气养血、破瘀散结、解郁通络的作用，现已被广泛应用于癌症的辅助治疗[5]。现有文献已对金龙胶囊治疗原发性肝癌进行临床报道，但这些试验结果并不完全一致，金龙胶囊联合TACE治疗原发性肝癌的临床疗效和安全性尚未得到系统评估。本研究对金龙胶囊联合TACE治疗原发性肝癌的随机对照试验进行Meta 分析，以期对金龙胶囊治疗原发性肝癌的临床效果和安全性做出评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

纳入标准：①随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs）；②经影像学或病理学确诊为原发性肝癌的患者，无年龄、性别限制；③干预措施试验组为金龙胶囊联合TACE，对照组为单纯TACE治疗，给药方式、剂量、疗程不限。

排除标准：①转移性肝癌或者合并有其他恶性肿瘤的患者；②治疗组中只用金龙胶囊且无化疗药物，以及除了金龙胶囊还使用了其他药物；③来源于同一机构或重复报道的研究；④无关注的结局指标的文献。

1.2 文献检索策略

检索CochraneLibrary、Embase、PubMed、OVID、Scopus、中国生物医学文献数据库(CBM）、中国知网(CNKI）、维普数据库和万方数据库文献，文献检索限定时间均从建库至2021 年2 月，并在手工检索搜索结果纳入的参考文献。

本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件为“金龙胶囊”AND(“肝癌”OR“肝恶性肿瘤”OR“肝肿瘤”）。英文主题词搜索条件为“Jinlong capsule”AND(“Hepatic Neoplasms”OR“Cancer of Liver”OR“Liver Neoplasms”OR“Hepatic Cancers”OR“Liver Cancer”）。

1.3 文献资料提取

由2名研究者严格按照文献的纳入标准和排除标准进行文献筛选，独立交叉核对纳入文献，并进行数据提取。提取文献数据包括基本信息(标题、第一作者、发表时间）、研究方法、研究对象特征(样本量、年龄、性别）、干预措施(剂量、频率、疗程）和结局指标，如遇分歧，通过协商决定。结局指标包括：①肿瘤客观缓解率，根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO）2009年实体肿瘤疗效评价新标准1.1版，分为完全缓解(complete response，CR）、部分缓解(partial response，PR）、稳定(stable disease，SD）和进展(progressive disease，PD），肿瘤客观缓解率(objective response rate，ORR）=(CR+PR）例数/总例数×100%；②生活质量评估，以KPS 评分为依据，观察治疗前后的评分变化。治疗后增加≥10 分为提高，减少≤10 分为降低，增加或减少＜10 分为稳定；③生存率包括半年、1 年、2 年和3 年的总生存率(overall survival，OS）；④免疫功能主要包括CD3+T 细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、CD4+/CD8+、NK 细胞；⑤不良反应包括胃肠道反应和白细胞减少。

1.4 纳入文献方法学质量评价

根据循证医学研究指南建议，采用Cochrane系统评价的偏倚风险评价工具对纳入的文献进行偏倚风险评价，包括随机序列生成、分配隐藏、盲法(受试者及研究人员、结局评估者）、结果数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚。每一个条目的评价标准分为低、未知、高偏倚风险3种。对符合纳入标准的随机对照试验研究进一步按Jadad 量表进行评分，1～3 分视为低质量，4～7分视为高质量，并剔除评分小于3分的研究。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。采用Q检验和I2检验对纳入研究进行异质性分析，如各研究结果间异质性较低(P≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型进行合并数据。如各研究结果间异质性较高(P＜0.1，I2＞50%），则需探索其异质性的来源，必要时根据其异质性予以进行亚组分析，在排除明显临床异质性后，则采用随机效应模型进行合并数据。计数资料采用风险比(odds ratio，OR）作为合并统计量；计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD）作为合并统计量；所有统计量均计算95%可信区间(confidence interval，CI），P＜0.05 为差异有统计学意义。采用倒漏斗图(funnel plot）对潜在的发表偏倚进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出文献314 篇，其中英文58 篇，中文256篇。将检索结果题录导入NoteExpress软件进行文献管理，经除重和筛选，纳入22篇研究[6-27]，根据Jadad 评分，有3 篇[15，18，19]研究评分为2 分，质量较低，考虑不纳入Meta 分析。最终纳入Meta 分析的研究为19 篇，其中英文文献1 篇，中文文献18篇，其中有2 篇文献[9，27]为会议论文，均有完整数据且有提及方法学，考虑纳入Meta 分析，文献筛选流程见图1。其中5 个试验[6-8，10，16]具体描述了随机分组序列产生的方法，其余仅提及“随机”二字；仅1 个试验[20]采用了信封法的分配隐藏方法；所有试验均未明确说明是否采用盲法；1个试验[23]报道了脱落情况，但未说明原因；所有研究均不存在选择性报告；其他偏倚报告均不详，各文献风险偏倚评估见图2。试验均明确指出两组基线情况可比，并有详细资料，纳入文献的基线特征及质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

图1 文献筛选流程示意图Figure 1 The literature screening process

图2 纳入文献的偏倚风险评价Figure 2 Risk bias assessment results of included studies

2.2.1 肿瘤客观缓解率 共纳入17篇文献[6-14，16，17，20，21，23，25-27]，各组间异质性较低(P=0.88，I2=0%），故采用固定效应模型，Meta 分析结果显示，联合治疗组的ORR 更高，其差异有统计学意义[OR=2.23，95%CI(1.78，2.80），P＜0.001](见图3）。

2.2.2 KPS评分 共纳入7篇文献[9，10，14，17，20，25，26]，各组间异质性较低(P=0.88，I2=0%），故采用固定效应模型，Meta 分析结果显示，联合治疗组的KPS 评分更高，其差异有统计学意义[OR=2.59，95%CI(1.86，3.60），P＜0.001](见图4）。

2.2.3 生存率 2 篇文献[10，23]比较了半年生存率，3 篇文献[9，10，23]比较了1 年生存率，3 篇文献[10，23，26]比较了2 年生存率，异质性分析显示各组间异质性较低，故均采用固定效应模型，Meta 分析结果显示，治疗组在半年生存率[OR=1.54，95% CI(0.92，2.57），P=0.10]无统计学意义，1年生存率[OR=1.77，95%CI(1.14，2.76），P=0.01]、2 年生存率[OR=1.76，95%CI(1.12，2.75），P=0.01]明显优于对照组，仅1 篇文献[23]报道了3 年生存率，其结果显示试验组的生存率为19.0%，明显高于对

照组的10.2%(见图5）。

表1 纳入文献基线特征及质量评价表Table 1 General characteristics and quality evaluation of the included studies

图3 两组肿瘤客观缓解率的森林图Figure 3 forest map of ORR in two groups

图4 两组KPS评分变化的森林图Figure 4 forest map of KPS in two groups

2.2.4 免疫功能 3篇文献[12，16，26]比较了CD3+，3篇文献[12，16，26]比较了CD4+，3 篇文献[12，16，26]比较了CD8+，5 篇文献[7，12，20，22，26]比较了CD4+/CD8+，2 篇文献[12，20]比较了NK 细胞。纳入CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞的研究均异质性较高，均采用随机效应模型；提及CD8+的研究则异质性较低，故采用固定效应模型。两组免疫功能的Meta 分析结果见表2。

2.2.5 不良反应 4 篇文献[7，8，13，26]报道了胃肠道反应，9篇文献[7，8，10，13，14，17，20，25，26]报道了白细胞减少，各研究间异质性较低，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示，金龙胶囊联合TACE治疗原发性肝癌的胃肠道反应[OR=0.43，95% CI(0.24，0.78），P=0.005]、白细胞减少[OR=0.36，95%CI(0.27，0.49），P＜0.001]等不良反应均低于对照组(见图6）。

2.3 发表偏倚评估

本研究中，以肿瘤客观缓解率为结局指标，对纳入的文献进行倒漏斗图分析，结果显示漏斗图基本对称(见图7），故可以认为发表偏倚存在的可能性较小，本研究的结论可靠。

图5 两组生存率的森林图Figure 5 forest map of survival rate in two groups

表2 两组免疫功能的比较Table 2 Comparison of immune function in two groups

图6 两组不良反应的森林图Figure 6 forest map of adverse reaction in two groups

图7 以肿瘤客观缓解率为结局的漏斗图Figure 7 Funnel chart of ORR

3 讨论

当前针对无法行手术切除或拒绝手术切除的原发性肝癌患者，大多采用姑息治疗方法，如TACE、射频消融法、放射性核素治疗或者多种方法联合治疗。TACE是大多数晚期肝癌患者减轻痛苦、提高生活质量的姑息性治疗方法，也是最广泛使用的晚期肝癌的主要治疗方法[28]。但是，TACE 有其自身的局限性，可导致多种不良反应，严重者甚至导致死亡。因此，有效防治TACE后的不良反应，对提高患者的生活质量有积极作用。已有研究表明中药在减少TACE后不良反应上显示出优势[4]。

金龙胶囊是以鲜守宫、鲜金钱白花蛇、鲜蕲蛇为原料，经特殊方法提取制成，具有益气养血、破瘀散结和解郁通络之功。现代药理学研究表明，从守宫中提取出的抗肿瘤的活性成分守宫硫酸多糖(Gekko）在100 g/mL 和200 g/mL 浓度时可显著抑制肝癌SMMC-7721 细胞的增殖，并且对正常肝细胞无明显细胞毒作用[29]。同时，能促使NK细胞的活性增强，使巨噬细胞激活，使T细胞、B细胞的增殖能力增强，进而可以刺激机体免疫系统，增强淋巴细胞对肝癌细胞的杀伤力，从而抑制肿瘤细胞的生长[30]。

本研究对金龙胶囊联合TACE治疗原发性肝癌的随机对照试验进行了系统评价，最终纳入22 项研究，共1 740例患者。Meta分析结果显示，与单纯TACE 相比，金龙胶囊联合TACE 在治疗原发性肝癌上取得了更好的疗效。与单纯TACE相比，金龙胶囊能显著提高原发性肝癌的疾病缓解率，延缓病情进展。KPS 评分改善情况也明显优于单纯TACE治疗，从而改善肝癌患者的生活质量。在生存率方面，两组半年生存率差异无统计学意义，但1 年、2 年、3 年总生存率上，金龙胶囊联合TACE 具有优势，说明金龙胶囊联合TACE 可延长患者生存时间，但这一结论与韩娜娜[31]、马文华[32]的结论相比存在出入，本研究相对于两篇研究仅多纳入1篇研究[26]，由于纳入研究数量有限，金龙胶囊联合TACE是否能改善肝癌患者长期生存率有待进一步研究。在免疫功能方面，联合金龙胶囊治疗后原发性肝癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+比值有明显升高，提示金龙胶囊可以改善患者的免疫功能。在安全性方面，接受金龙胶囊联合TACE的患者发生胃肠道反应和白细胞减少的风险较低，提示金龙胶囊对原发性肝癌患者是一种安全的抗肿瘤药物，可降低TACE后的副反应。

本研究存在一定的局限性：①本Meta 分析纳入所有研究的原始数据均来自中国，样本来源单一；②纳入的研究在方法学上存在一定的局限性，如随机方法描述不具体，存在“伪随机”；对分配隐藏重视程度不够，未具体描述是否使用盲法等问题，产生的实施偏倚和测量偏倚会对研究结论的可靠性产生影响；③各研究对于肝癌患者分期、分型未进行限定，不同研究中TACE药物组成以及金龙胶囊的服用疗程也存在差异，造成临床异质性的客观存在，会影响本研究的可信度；④目前国外对于肿瘤治疗的疗效评价，重视对总生存期(overall survival，OS）、无进展生存期(progression-free survival，PFS）、无病生存期(disease-free survival，DFS）等时间指标的评价。而本研究仅对于总体生存率进行了评价，且纳入数量不多，未对一些重要的时间指标进行评价，从而降低了本研究的实用价值。

综上所述，金龙胶囊联合TACE可以提高对原发性肝癌的疗效，改善患者生存质量，减少不良反应的发生，但是否能改善肝癌患者长期生存率有待进一步研究。因各研究间存在临床使用和方法学上存在异质性，今后仍需开展高质量、大样本和多中心的随机对照试验，以期获得更可靠的结论来指导临床应用。