英国《皮肤科医师协会银屑病生物制剂治疗指南》（2020 版）解读

史玉玲

（上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院，上海 200443）

银屑病是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性疾病[1]，其患病率在我国各地有一定差异。2008 年，在我国6 个省市进行的银屑病流行病学调查，提示其患病率为0.47%[2]；2017 年，我国西南4 个省市的银屑病流行病学调查，提示其患病率为0.5%[3]。针对银屑病的治疗方案甚多，目前临床上处理不同类型及不同部位银屑病的治疗原则旨在有效控制疾病，包括多种治疗方法的序贯治疗、联合治疗及替换治疗。但调查显示，现有银屑病治疗方案的疗效并不令人十分满意，主要包括传统的系统治疗的患者不耐受、无效、失效或带来较高的不良反应风险等，这些会导致疾病控制不佳或进一步加重，因此越来越多的临床医师和患者考虑使用生物制剂治疗。

生物制剂是指可阻断银屑病炎症中起关键作用的细胞因子或其受体而发挥治疗作用的单克隆抗体或融合蛋白[4]。生物制剂（依那西普）于2004 年经美国食品药品监督管理局 （food and drug administration,FDA）批准用于治疗中、重度斑块状银屑病，获得了良好的疗效，尤其是对中度、重度、难治及特殊类型银屑病。近年来，银屑病的生物治疗取得了较大进展，一系列针对特异性靶点的生物制剂及小分子药物相继被研发。FDA 已先后批准了近10 种生物制剂及小分子药物用于治疗银屑病。值得注意的是，临床应用生物制剂的时间尚短，其长期疗效及安全性仍有待进一步观察。

我国生物制剂的临床应用率逐年升高，但基于目前国内人群结核病和乙型肝炎患病率较高的现实，关于特殊人群如何合理、有效、安全地使用生物制剂始终是临床医师极为关注的问题。2020 年英国皮肤科医师协会 （British Association of Dermatologists，BAD）制订、颁布了银屑病生物制剂治疗指南[5]（以下简称2020 版指南）。相较于2017 版指南，2020 版指南在生物制剂涵盖种类和用法、用量以及在特殊人群中的应用方面作出了更新及更为细化的分析和推荐，为皮肤科医师在临床中应用生物制剂提供了参考。

2020版指南框架及更新意义

2020 版指南整体涉及的内容范围与2017 版指南相同，主要涵盖截止2020 年英国获批的常见生物制剂种类、应用原则和方法（包括临床适应证、用法及用量和剂量调整、疗效衰减原因和对策、特殊人群的应用及禁忌证）等方面的介绍。较2017 版指南，该指南在生物制剂种类方面根据上市情况作出了相应更新，并就具体用法、用量进行了说明；同时，2020 版指南重新定义了成人中度、重度斑块状银屑病合并关节症状的患者采用生物制剂治疗的一线用药，新增了特殊人群中的哺乳期人群用药原则，扩充了肿瘤患者在应用生物制剂前的评估要点，调整了使用生物制剂患者允许接种活疫苗的时间范围，更具体化了中、高风险手术患者使用生物制剂的时间间隔，并对生物制剂在特殊人群中的合理应用方面进行了更为细化的分析和推荐。值得注意的是，不同国家和地区批准同一生物制剂的适应证是不同的。因此，及时更新指南，既能使临床医师尽早获取生物制剂新适应证的相关信息，又有助于临床更好地为难治及特殊类型银屑病患者、银屑病特殊人群进行有效治疗。

2020版指南涉及的生物制剂种类

2020 版指南主要涵盖英国已上市或即将上市的生物制剂，具体如下。①肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α） 抑制剂，包括依那西普（etanercept）、英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）、赛妥珠单抗（certolizumab pegol）；②白细胞介素（interleukin，IL）-12/23（IL-12/23p40）抑制剂，包括乌司奴单抗（ustekinumab）；③IL-23（IL-23p19） 抑制剂，包括古塞奇尤单抗（guselkumab）、瑞莎珠单抗 （risankizumab）、替拉珠单抗（tildrakizumab）；④IL-17A 抑制剂，包括司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）；⑤IL-17RA 抑制剂，如布罗达单抗（brodalumab）等。相较于2017 版指南，2020 版指南新增了赛妥珠单抗、古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、替拉珠单抗、依奇珠单抗及布罗达单抗。国内外报道提示，生物制剂在中度、重度斑块状银屑病治疗中疗效突出，在其他重型银屑病中也有不少疗效显著的报道。不同国家和地区对生物制剂适应证的审批不是完全相同的，以上提及的生物制剂已在斑块状银屑病治疗中被广泛使用，但对于临床较为难治的银屑病类型，例如脓疱性银屑病，其仅在部分国家或地区作为适应证获批。

生物制剂的适应证和常见问题处理对策

一、适应证

与2017 版指南相似，2020 版指南建议临床医师在治疗前应权衡治疗的利弊，与患者进行充分沟通并取得其知情同意，同时指南更为细化了临床系统性治疗失效的定义，并重新推荐了成人中度、重度斑块状银屑病合并关节症状的患者采用生物治疗的一线用药。

1.适用患者：生物治疗的临床适应证主要针对中度、重度斑块状银屑病以及难治和特殊类型银屑病患者，主要包括银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）≥10 分 或体表面积（body surface area，BSA）受累>10%（无法进行PASI 评分时），同时皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）>10 分的患者。特殊情况下，严重影响身心健康的特殊部位（如外生殖器及肢端暴露部位）银屑病，虽未达到上述标准时也可适用。除符合以上述情况外，还需同时符合下列至少1 条。①中度、重度斑块状银屑病在采用标准系统治疗后，无效、失效（迅速复发定义为在完成任何规范化治疗后3 个月内疾病严重程度较基线进展>50%[6-7]）、无法耐受标准系统治疗或标准系统治疗带来较高的不良反应风险时，可以考虑进行生物治疗；②关节症状明确的关节病性银屑病，经抗风湿药物治疗不能有效缓解或累及脊柱、骶髂关节者，可积极考虑生物治疗；③患有合并症而无法使用标准系统治疗者；④病情危及生命者[8]。

2.药物选择：2020 版指南建议，IL-17 抑制剂或TNF-α 抑制剂可作为成人中度、重度斑块状银屑病合并关节症状患者生物治疗的一线用药，但目前布罗达单抗在英国尚未被批准用于关节病性银屑病；对于需要考虑体重因素的患者，可首选英夫利昔单抗治疗。

就我国目前已上市的生物制剂而言，依那西普和英夫利西单抗在我国获批用于成人中度、重度斑块状银屑病及关节病性银屑病；阿达木单抗、乌司奴单抗和司库奇尤单抗则获批用于成人中度、重度斑块状银屑病。与2020 版指南观点相同，我国临床上对银屑病合并有关节症状的患者，首选TNF-α 抑制剂治疗；对于妊娠或计划妊娠的中度、重度银屑病患者，权衡利弊后可考虑使用TNF-α 抑制剂；银屑病合并心功能受限的患者则应避免使用TNF-α抑制剂；银屑病合并炎性肠病的患者应避免使用IL-17 抑制剂等。与美国和欧洲获批用于儿童患者的生物制剂种类不同，阿达木单抗是我国首个且唯一获批用于4 岁及以上的儿童中度、重度银屑病患者的生物制剂，故临床推荐其为儿童患者的一线用药。尽管我国目前上市的生物制剂及其获批的临床适应证尚有限，但对于难治及特殊类型银屑病、银屑病特殊人群超适应证应用生物制剂的个案报道屡见不鲜，故临床医师需根据患者的具体病情酌情选用合适的生物制剂。

二、常见的临床问题及处理对策

1.疗效衰减：与2017 版指南相同，2020 版指南提到临床应用的生物制剂在治疗过程中均存在不同程度的疗效衰减现象，其发生原因和机制包括产生抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）、给药剂量不足（例如肥胖患者）、患者对生物制剂的敏感性降低等。

针对生物制剂的疗效衰减，可采取以下应对措施。①联合应用免疫抑制剂以降低ADA 的产生,可首选联用氨甲蝶呤；亦可联用外用药物、紫外线光疗等。但目前对于不同生物制剂联合使用的安全性和有效性仍未证实，理论上更容易带来严重感染或恶性肿瘤的风险，因此不推荐作为常规选择。②增加生物制剂的剂量或缩短用药间隔。③换用其他生物制剂，包括靶向分子相同或不同的生物制剂；生物制剂相互转换时，应以治疗目标为原则，对于ΔPASI<50%或ΔDLQI<4 分的患者，则需及时调整治疗方案。在使用新的生物制剂治疗前，为安全起见，一般建议需1 个月的药物洗脱期。④生物制剂与传统治疗相互转换。大多数情况下，传统治疗由于疗效欠佳或不耐受可直接转换为生物制剂；对于使用全身免疫抑制治疗（氨甲蝶呤除外）者，建议洗脱1 个月后行生物制剂治疗。对于病情需要而无法停用标准系统治疗的患者，当生物制剂疗效达到最小临床应答量时，建议尽可能停止标准系统治疗，若停药出现病情加重，则治疗转换阶段也可联合应用标准系统治疗。

2.应用方法与剂量调整：相较于2017 版指南，2020 版指南根据英国当年上市情况，在生物制剂种类及具体用法、用量方面作了新增。2020 版指南中常见生物制剂维持治疗阶段用药及疗效欠佳时调整剂量的具体方法（适用范围为英国银屑病人群）见表1。

3.特殊人群的应用及相关禁忌证：由于生物制剂的不断更新，相较于2017 版指南，2020 版指南针对特殊人群应用方面更为详细地介绍了新上市生物制剂的适用原则、流程、注意事项及临床禁忌等，其中包括妊娠期和哺乳期患者、儿童患者、恶性肿瘤患者、各类感染患者（包括细菌、病毒、结核感染等）及疫苗接种患者的用药。

（1）妊娠及哺乳期患者：相较于2017 版指南，2020 版指南新增了哺乳期妇女的生物制剂选择及使用注意事项，并提出了赛妥珠单抗可作为妊娠期的一线用药。2020 版指南指出，在妊娠期及计划妊娠的人群选用生物制剂治疗时，需要着重评估以下几点。①评估选用的生物制剂对疾病进展程度的影响；②既往怀孕过程中，银屑病的严重程度及胎儿情况；③若不使用生物制剂对银屑病病情及预后的影响；④若不选用生物制剂对患者心理、生理和社交活动等的影响；⑤银屑病病情加重时，除生物制剂外的替代治疗策略。对于计划妊娠的备孕期女性或是处于妊娠期的女性而言，疾病进展处于中度、重度时，应以维持母体健康为首要原则，在患者充分知情同意下，可考虑使用生物制剂。至今，在动物实验或接受生物治疗的患者后代中很少有生殖毒性、致畸、早产或死胎等的报告。妊娠期及计划妊娠的人群使用TNF-α 抑制剂，一般被认为是安全的，但不排除少数情况下会增加感染的风险[9]。赛妥珠单抗的胎盘通过率相对较小，孕妇使用更为安全，可考虑作为一线用药[10]，特别是在妊娠中晚期，根据病情需行全身系统治疗时，可将赛妥珠单抗或环孢素A 作为一线治疗用药。因部分生物制剂胎盘通过率较大，故可考虑在妊娠中晚期根据疾病进展情况暂时停用生物治疗，以降低对胎儿的潜在风险。鉴于生物制剂通过乳汁分泌的风险尚不完全明确，对于哺乳期女性患者，医师应当与患者沟通并权衡利弊后选择应用。

（2）儿童患者：2020 版指南建议，4 岁及以上的中度、重度斑块状银屑病患儿可选用阿达木单抗；6 岁及以上患儿选用依那西普；12 岁及以上患儿选用乌司奴单抗。当儿童患者的疗效不佳时，应及时咨询儿童皮肤科专家，选用合适的生物制剂及最优剂量。

（3）肿瘤患者：相较于2017 版指南，2020 版指南扩充了肿瘤患者使用生物制剂前需要评估的要点。目前尚无明确的证据表明，银屑病患者使用生物制剂可增加其发生恶性肿瘤的风险，但考虑到生物制剂有导致肿瘤进展的潜在可能，因此应当在权衡病情利弊的基础上谨慎使用。2020 版指南提出，对恶性肿瘤已行根治手术5 年以上、目前明确无复发和转移的患者，在全面评估病情后可谨慎使用生物制剂。对生物制剂联合长期光疗或既往使用A 波段紫外线（ultraviolet A，UVA）或PUVA[补骨脂素（psoralen）+UVA]治疗超过200 次的患者，需严密监测皮肤癌的发生；当生物制剂联合其他免疫抑制剂治疗时，需密切监测、评估患者肿瘤发生及复发的情况。以上提及的肿瘤患者，同时需要考虑若不使用生物制剂对银屑病病情进展程度的影响，对患者心理、生理及社交的影响；所选取的治疗方案对肿瘤进展或复发的影响；以及除生物制剂外的相关替代治疗策略等。中国银屑病生物治疗专家共识（2019） 认为，对于合并有淋巴系统恶性肿瘤的患者，不建议使用生物制剂治疗[11]。

表1 2020 版指南涵盖的常见生物制剂种类、维持治疗阶段具体用法及疗效欠佳时的剂量调整（适用范围为英国银屑病人群）

（4）感染患者：2020 版指南认为，生物制剂禁用于已知的活动性感染患者；对潜在感染患者及发生严重细菌、机会性感染的患者，应立即停用生物制剂。

①病毒感染：使用生物制剂前，应明确乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染状态和肝功能，对于肝炎病毒携带者，还应检查外周血病毒携带水平。急性病毒性肝炎患者禁用生物制剂；对于临床无法解释的转氨酶升高患者，应及时行病毒性肝炎相关检测。肝炎非活动期患者使用生物制剂的同时，每年需复测相关指标，对于异常指标需咨询专科医师，以进一步判断是否继续接受生物制剂治疗。

在我国则有更为细化的相关指标评估值，笔者总结具体如下。a.当患者的HBV 抗原及抗体检测全为阴性，可接受生物治疗。b.当患者仅有乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）阳性或伴乙型肝炎表面抗体 （hepatitis B surface antibody，HBsAb）阳性，应进一步检测HBV DNA，若结果为阴性则可接受生物制剂治疗，结果为阳性，需按慢性HBV 感染处理，慎用生物治疗。c.当患者为HbsAg 阳性，无论其他指标是否为阳性，均需结合乙型肝炎e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）或乙型肝炎e 抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）以及HBV DNA 检测结果分析。如其伴有HBeAg 阳性和（或）HBV 高度复制（＞105拷贝/mL）者，不宜使用生物制剂；如其为HBV 轻度复制（＜104拷贝/mL），伴肝功能异常[谷丙转氨酶和（或）谷草转氨酶水平升高超过正常上限≥2 倍]者，也不宜使用生物制剂；如其HBV 无复制且肝功能正常，应咨询感染科医师，综合考虑风险及获益后，可酌情使用生物制剂，必要时联合抗HBV 治疗。所有接受治疗的乙型肝炎患者或乙型肝炎病毒携带者，在治疗过程中每1～3 个月应监测肝功能、血清HBV 抗原和抗体及HBV DNA 水平[12-14]。

对于人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）感染的患者，应先抑制HIV 病毒载量后慎用生物制剂[15]。在使用生物制剂前，对于未曾患水痘的患者或未注射疫苗的患者，应考虑先接种水痘-带状疱疹疫苗[16]。

②结核感染：活动性结核病患者禁用生物制剂；对潜伏结核病和非活动性结核病患者，应慎用生物制剂，如必需使用，则应在治疗前先给予预防性抗结核治疗。各个国家制订的预防性抗结核治疗方案不尽一致，我国依据新近的世界卫生组织结核病治疗指南[17]，提出了以下方案供参考。方案一为异烟肼联合利福平治疗，成人的异烟肼应用剂量为5 mg/（kg·d），儿童为10 mg/（kg·d），最大剂量≤300 mg/d（成人兼儿童）；成人的利福平应用剂量为10 mg/（kg·d），儿童为5 mg/（kg·d），最大剂量≤600 mg/d（成人兼儿童），连续治疗3 个月。方案二为异烟肼单药治疗，剂量同上，连续治疗6 个月。方案三为利福平单药治疗，剂量同上，连续治疗3 个月。

2020 版指南认为，患者在接受预防性抗结核治疗至少8 周后，可开始使用生物制剂。尽管用药前筛查及预防性抗结核治疗能够降低潜伏性结核活化的风险，但在使用生物制剂的过程中，发生结核感染的可能性仍然存在，因此应严密监测患者是否出现活动性结核的症状和体征以及相关辅助检查指标，包括胸部X 线、CT、结核菌素试验或结核感染T 细胞斑点试验等。对于使用TNF-α 抑制剂的结核病患者及具有高危因素的人群，建议适当增加随访频率，并告知在使用生物制剂治疗期间或治疗以后，若出现结核病症状（如持续性咳嗽、体重减轻和低热），应寻求医学指导[18-19]。

（5） 疫苗接种患者：出于安全考虑，相较于2017 版指南，2020 版指南对使用生物制剂停药后患者允许接种活疫苗的时间间隔进行了调整，建议延长至12 个月。该指南认为，对正在接受生物制剂治疗的患者，可以接种灭活疫苗或重组疫苗，但不能接种活疫苗。如需接种活疫苗，接种时间最好在停用生物制剂治疗后的6～12 个月。同时，接种活疫苗4 周后方可行生物制剂治疗[20]。接种带状疱疹活疫苗则需要停药12 个月[20]。对使用过生物治疗或母亲妊娠16 周后接受过生物治疗的婴儿，至少6 个月内应避免接种活疫苗。

三、其他禁忌证及注意事项

较2017 版指南，2020 版指南更细化了中、高风险手术患者使用生物制剂的具体时间间隔。同时指出，除外以上介绍的妇儿、肿瘤、感染、疫苗接种等特殊人群应用中的相应禁忌情况，生物制剂治疗还存在其他禁忌证，主要包括以下几项。①既往或目前患有严重血液系统疾病者[21]（如全血细胞减少症、再生障碍性贫血）；②有脱髓鞘疾病家族史或出现相关临床症状者[21]；③心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级的充血性心力衰竭患者，禁止使用TNF-α 抑制剂；心功能为Ⅰ或Ⅱ级的充血性心力衰竭患者，应用生物制剂前应权衡利益和风险，治疗过程中需密切观察[22]，在心力衰竭病情加重时，应立即停用相关生物制剂；④拟应用IL-17A 抑制剂（包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗及布罗达单抗）者，应排除有无炎性肠病等情况[23]；⑤理论上，生物制剂有可能影响伤口愈合及增加感染的风险，对需行中、高风险手术的患者，应先停用生物制剂后3～5 个半减期后再行择期手术[24]，而对需行低风险手术的患者，生物制剂的使用则不受影响。

小 结

2020 版指南在如何合理、有效、安全使用生物制剂等方面为皮肤科医师作出了临床指导。该指南进一步新增了生物制剂种类及其用法、用量，结合临床重新定义了成人中度、重度斑块状银屑病合并关节症状患者采用生物制剂治疗的一线用药、扩充了特殊人群适用范围、细化了用药前评估要点，充分涵盖了其他用药过程中的安全性因素，尤其详细介绍了英国特殊人群应用的注意事项等，并对相关临床经验进行了总结，为丰富当今生物制剂治疗的新进展提出了参考意见。由此可见，生物制剂对特殊人群用药而言，始终是世界各国临床医师极为关注的话题。相较英国，中国获批用于儿童中度、重度斑块状银屑病患者的生物制剂种类显得单一，而未来我国获批应用于儿童患者的生物制剂必将越来越多。就合理、安全用药方面，2020 版指南为我国人群提供了很好的经验分享。同样，对于妊娠及计划妊娠的中度、重度银屑病患者，赛妥珠单抗在英国该类人群中的应用已相对成熟，其有效性和安全性均较为良好，该指南也为该药将来在我国获批后的临床应用带来可靠的指导意见。

随着人类社会的不断发展和医学科学的进步，生物制剂治疗正不断更新，有望将来更好地被应用于治疗银屑病等免疫介导的炎症性皮肤病。