新冠肺炎疫苗研发与公共卫生安全

雷瑞鹏 贾平

笔者自2020年2月初就一直参与WHO（世界卫生组织）伦理学与COVID-19工作组的相关讨论和伦理指南制定工作，这其中涉及的一个非常重要的话题就是COVID-19药物临床试验和疫苗研发与分配的伦理规范。而从生命伦理学专业角度对新冠疫苗研发伦理问题，特别是研究方法和试验设计做出符合伦理要求的标准也是十分迫切和必要的。

一、背景介绍

（一）研发疫苗在公共卫生事业中的重要性

1. 疫苗接种既能治疗疾病，又能预防疾病。在人类面对大规模暴发的传染性疾病当中，最终能够控制住疫情的因素不仅是传统的公共卫生早发现、早隔离、早治疗、切断传染源和控制传播途径等措施，另外一个根本措施就是疫苗的接种，让人类能远离甚至消灭许多传染病。在公共卫生事业当中这是非常重要的措施，它能和其他公共卫生措施配合在一起，真正有效预防和控制传染性疫病。疫苗接种既能治疗疾病，又能预防疾病，不仅对细菌感染疾病而且对病毒感染疾病有效，人类历史上已经有很多通过这种手段真正控制和消灭疫病的范例。

2. 疫苗接种能形成群体免疫力。作为公共卫生事业基础的疫苗接种非常重要，它能够形成真正有效的群体免疫力。这次疫情防控中有些西方国家尝试所谓的“自然免疫”策略，这和“群体免疫”是截然不同的，目前的数据证明瑞典的尝试是失败的。疫苗接种具有公共善品的性质，因此必须是义务的和免费的。公共卫生安全不仅取决于最有钱的国家或人是否能享受到公共卫生服务，而更取决于最穷的国家或人是否能享受到公共卫生服务，尤其是免疫接种。可以让免疫变成商品，但细菌和病毒不分贫富贵贱。免疫接种既能给全体公民提供私人善品，使个人（包括儿童）受益，又提供公共善品，使群体受益。2020年5月召开的世界卫生大会的一大亮点就是，习近平总书记代表我国向世界作出承诺，如果我们的疫苗研发成功并可及，我们愿意跟世界共享，这不是停留在言语上的“人类命运共同体”的口号，而是在实践中落实贯彻“生命健康共同体”的行动，WHO伦理学与COVID-19工作组来自世界各国的专家们对此高度赞扬。

（二）新冠疫苗研发和WHO研究路线图

2020年1月30日，世界卫生组织总干事谭德赛先生宣布新型冠状病毒传染病（COVID-19）构成“国际关注的突发公共卫生事件”（PHEIC）。为了应对这一危机，WHO以“研发蓝图行动”（WHO R&D Blueprint）为平台，与“全球应对传染病研究合作”项目（GloPID）合作，邀请全球300余位科学家、研究人员、公共卫生专家，以及相关资助方，于2020年2月齐聚瑞士日内瓦，召开了名为“全球研究和创新论坛：走向COVID-19研究路线图”的全球会议，以探讨应对COVID-19的研究路线。“WHO研发蓝图”是一个全球性的战略和准备计划，以期在各种疫情期间快速激活研发活动。其目标在于加速能够拯救生命的有效检测、疫苗和药物的供应，避免大规模公共卫生危机。笔者通过网络远程参加了此次会议，第二次COVID-19研究路线图大会在2020年7月召开，同样是以远程网络会议方式举行。

为了有效应对新冠病毒，必须首先了解并掌握关于这种新病毒的相关知识，深化相关的各专题领域研究。明确研究热点、亟需采取的应对措施和关于新冠病毒的知识缺口。确保那些受影响的群体迅速得到診断并接受最佳可得的治疗，并将创新整合进每一个研究专题;通过支持重点专题研究领域，形成和发展全球研究平台，应对下一次疾病大流行。强调研究的作用;凸显研发、制造和可及之间的协调;承诺公正和平等可及，强调全球团结和休戚与共以及研发成果的平等可及，建立有效、公平、平等的可及与分配机制。

论坛确定了9个重点专题研究领域：病毒的自然史、传播与诊断;病毒溯源的动物和环境研究，以及人与动物的相互影响;流行病学研究;临床特征和管理;感染防控，包括对医护人员的防护;治疗研发;疫苗研发;伦理考量;疫情暴发的社会科学应对，并分别成立相应领域的9个全球专家工作组。

伦理工作组的讨论和工作一直都在不断拓展，从成立之初开始的每周一次电话会议不间断地持续到现在，从最开始只是关注治疗药物和疫苗临床试验中的研究伦理问题，后来随着西方疫情暴发和宣布COVID-19成为全球流行病，逐步扩展到疫情防控策略中的公共卫生伦理问题以及稀缺医疗资源分配，如呼吸机和个人防护装备（PPE）等的临床伦理问题，再到应用数据驱动技术、大数据技术开展症状追踪和接触追踪的新技术伦理问题，特别是现在还在激烈争论的所谓“免疫护照”（immunity passport）的相关伦理问题和伦理指南。

二、专题研究领域之疫苗研发

（一）疫苗研发的内容及问题

研究内容包括：优化临床试验设计，包括如何优先某些三期临床试验等;了解免疫后可能会造成的对疾病的强化的风险评估途径;评估疫苗免疫反应和疫苗研发过程，以及与此相关联的动物模型（与治疗相关联）等。疫苗研发中的知识缺口：对于免疫力、细胞免疫和免疫期限认识不足、免疫后对疾病可能的增强、疫苗的动物模型、疫苗免疫反应评估测试、疫苗临床试验设计等等。

（二）疫苗研发的基本现状

据世界卫生组织统计，截至2020年6月17日世界上大约有139种疫苗正在研发之中，有10种正在进行或已经完成I期和II期临床试验，有1种进入III期临床试验（牛津大学）;目前对新冠病毒产生的保护性免疫反应知之甚少，针对新冠病毒的免疫反应很强（尤其是对引导其进入宿主细胞的刺突蛋白的抗体反应）;缺乏活体数据，如免于后续再感染的免疫等级和类别的数据，以及免疫保护的持续时间等;T细胞免疫对阻止感染或减轻初期症状方面的作用，无论是在动物模型还是人类感染新冠病毒的情形下，都缺乏系统研究;理论上存在接种疫苗后导致随后的新冠病毒感染更为严重的情形（一些猫科动物有此类案例）。

（三）不同类型的疫苗研发路径

重组蛋白疫苗（如：Sannofi和Novavax公司）;复制和非复制病毒载体疫苗（如：陈薇院士主持的腺病毒载体重组疫苗、牛津大学）;灭活病毒疫苗（如：中国生物技术股份有限公司与中科院武汉病毒研究所）;DNA和RNA疫苗：Moderna和BioNTech/Pfizer公司（核酸为基础的疫苗）、CureVac（mRNA为基础）、Inovio（DNA为基础）;以DNA或mRNA为基础研发的疫苗进入临床试验较快，以核酸为基础研发的疫苗相对较慢，目前还没有被批准广泛使用。陈薇院士主持研发的腺病毒载体疫苗、武汉病毒所和中国生物技术公司合作研发的灭活病毒疫苗均已完成II期临床试验，前者的受试者人数约600余人，后者约3000多人，揭盲后初步结果均良好，没有严重不良反应。

不同类型的疫苗研发路径在生产速度、安全性、反应原性、分子免疫原性、免疫期间、生产成本、疫苗稳定性和冷链管理要求方面各有利弊;没有单个疫苗或疫苗平台能单独满足国际需求，因此多样性研发路径十分关键。

三、研发新冠病毒疫苗的伦理问题

伦理问题主要包括以下三个，“我们是否应该研发疫苗？”“应该采取什么样的方法研发疫苗？”“应该怎样符合伦理地研发疫苗？”这些伦理考量是非常关键的，习近平总书记在国际上公开作出承诺，要把我们的疫苗研发成果同世界共享。同样研发过程的各方面和各环节只有在科学性上、伦理考量上都非常完备，才能真正转化为我们负责任大国形象的软实力。

（一）我们是否应该研发疫苗？

研发疫苗是我们在预防和控制新冠疫情中的一项道德命令，即必须而应该做的事情。

防控疫情大流行，本身就有许多事情要做，如检测、诊断测试、治疗、接触追踪、检疫、隔离、戴口罩、保持社交距离、交通管制，等等，作为众多的公共卫生措施的一个重要组成部分，研发疫苗可以保护生命，限制疫情传播，有利于恢复正常工作、学习和生活。

与SARS不同，新冠病毒一个典型特点就是它会相对持续地存在，即使国内目前已经基本控制了疫情，但也不能掉以轻心，因为还有境外输入病例。如果能有安全有效的疫苗，能给所有需要的人接种，就能彻底预防新感染病例的产生，有效保护人民的健康和生命，也确保经济社会正常运转。

目前来看研发疫苗也存在不少问题：有的引起疫病的病毒很难找到真正持续有效的疫苗;研发和生产周期长，最快的研发时间至少要4个月才能获得少数剂量的疫苗，再需要6个月才能大量生产疫苗，而在这10个月期间疫情将如何发展都存在未知风险，尤其像我们这样人口基数那么大的国家，短时间内不可能按需分配，于是在一段时间内会是稀缺资源，要制订一套有效而公平的标准进行配给。

（二）应该采取什么样的方法研发疫苗？

为新冠病毒研发疫苗，必须找到一个合适的方法，什么方法合适呢？由于疫情还在发展，即使处于病毒传播收缩或下降状态，时间要素也十分关键。如上所述，10个月的时间已经太长了。等到研发疫苗成功，疫情可能已经结束（SARS疫苗研发的教训）。

能不能用试验药物的随机对照试验方法（RCT）来研发疫苗呢？RCT的时间太长。RCT的临床试验共有三期：I期是初步进行的安全性研究，一般在小量健康人中进行，平均需要6个月到1年;II期是检验药物的有效性并提供安全性的进一步证据。这通常需要2年时间，涉及数百名使用该药物治疗的患者;III期是较为长期的安全性和有效性研究，涉及众多研究中心的数千名患者，旨在评估药物的风险-受益值，一般需要1-3 年。

WHO在2020年5月6日出台指南考虑使用HCT方法研发COVID-19疫苗。HCT是一种受控人类感染病毒试验，基本理念就是有意使人感染病原体，然后服用（包括口服、注射、接种等方法）疫苗，观察疫苗是否有效。这并不是新方法，研发疟疾、伤寒和流感疫苗都用这种方法。问题是：在研发上述疫苗时如果失败，都有失效后的补救和有效治疗方法。但对于COVID-19，发病机制目前尚不清楚，疫苗安全剂量尚未确定，疫苗试验失败后没有现成的特异性治疗方法。因此采用HCT方法研发COVID-19疫苗需要在两种价值之间进行理性权衡，一方面是如何保护志愿者生命健康的伦理问题，另一方面，与其他公共卫生措施相结合，HCT可减轻COVID-19对全世界各国引起的病患率和死亡率的沉重负担，从而产生巨大的社会效益。

目前正在研发的疫苗有100多种，估计需要1年到1年半才能推出。耗费时间最长的是III期安慰剂对照试验中对疫苗效力和安全性的评估。这3期临床试验需要数千人参加，花费很长时间。对比HCT和RCT，HCT与RCT不同的是可以绕过III期临床试验，若在I-II期证明安全有效便直接申请许可。

以下是HCT的研究设计：

1. 招募的志愿者是以前没有感染过的个体，因感染新冠病毒而患并发症或死亡的风险较低，但自然接触病毒的风险很大，例如可能住在高传播率的地区。

2. 在感染病毒前要求志愿者在隔离的医院或方舱住两个星期，进行核酸和血清学检测以排除以前或最近的感染者。这些准备工作需要几个星期。

3. 以前未曾感染过的志愿者被随机分配到疫苗试验组或安慰剂对照组。对疫苗产生完全免疫反应后，让这两组成员接触新冠病毒。在感染病毒前要完成1期和2期的疫苗安全性和致免疫性研究。在感染病毒后要密切注意志愿者有无临床症状，每天要测量病毒载量，要进行免疫学監测。

4. 这种研究的规模大约需要100位志愿者左右。感染得到确证的任何志愿者将得到最好的医疗护理，包括优先享有稀缺的挽救生命的资源。在整个试验期间，直到感染消除为止，所有受试者要待在被隔离的、安全的和舒适的环境内。

5. 如果HCT显示试验的疫苗有效，则要扩大这种以安慰剂为对照的试验规模达3000人。这主要是作短期的安全性评估，也进一步收集致免疫性证据。

6. 服用疫苗后要仔细监测不良反应，收集安全性数据，以便申请许可。这种大规模安全性评估可在几个月内完成，因为仅需要评估短期不良反应。这些参与扩大的临床研究的受试者可以继续长期随访，同时申请许可。

7. 如果任何试验中的疫苗在动物模型中出现严重的疾病效应，就不要用于人体试验。如果试验一开始，就强烈显示疫苗诱发严重疾病，试验就应该立即停止。

HCT的优点：有可能加速疫苗开发和缩短推出有效疫苗的时间。HCT一般要求比较少的受试者，时间比标准的效力研究短。时者金也，更重要的是，时者命也。还有验证免疫测试、增进有关COVID-19感染和传播的知识。现在全世界每天增加5万余确证病例，死亡1800人左右。缺乏有效的疫苗，COVID-19引致的全球死亡人数将是巨大的。如果使用HCT及早推出有效的疫苗，就可以挽救千百万人的生命，使社会获得巨大受益。

（三）应该怎样符合伦理地研发疫苗？

为了早日推出有效疫苗而有意使人感染新冠病毒，这合乎伦理吗？要为HCT进行伦理学辩护，必须解决两个问题：HCT的风险-受益比将是十分有利的，以及真正能做到有效的知情同意。

1. 可辩护性：风险-受益比是有利的。如果能早日推出有效的疫苗，那么无论是挽救千百万人生命，还是避免世界经济遭受重大损失，人群和社会的受益都是非常巨大的。那么对受试者的风险呢？能不能将对他们的风险降到合理的最低程度（例如风险低于处于试验以外的人）呢？HCT可用6种办法来减少风险：

（1）试验只招募健康人，年龄在20-45/18-30岁左右，这些人感染新冠病毒后住院率约为1%，患严重疾病或死亡的风险低，大概是1/3000或0.03%，低于活体捐献肾脏的病死率;（2）试验的疫苗至少有可能保护服用疫苗者中的某些人;（3）在没有疫苗时一般人群中有很高比例很可能在某个时刻自然感染新冠病毒，包括那些志愿参与HCT的人，他们被人为地感染病毒，这不过是提前发生了以后很可能发生的事情;（4）仅招募在试验期或试验后不久感染病毒风险很高的人，例如他们居住在传播率很高的地区;（5）在专门场所进行试验，密切观察和随时为受试者提供早期支持性治疗，包括必要时的危重护理;（6）在试验疫苗期间可能有些药物得到批准使用，可以进一步减少受试者患病和死亡的风险。

由于这6个理由，即使参加HCT试验可能患病甚至死亡，但净患病率和死亡率（纯粹由于参与试验而患病或死亡）应该是很低的，甚至为零。

2. 可辩护性：可以做到有效的知情同意。允许志愿者在疫苗试验中冒很大风险（而他们个人的身体状况并不要求他们去冒这种风险）的一个主要理由是，这些志愿者是自主同意承担这些风险。他们完全理解所面临的风险，他们抱着一颗希望救助他人和挽救自己以及国家和世界的利他奉献精神来参加研究。

作为研究人员，仍然必须严格落实有效的知情同意，即将相关信息，尤其是潜在可能风险和伤害的有关信息，全面充分地告知志愿者;帮助他们正确地理解这些信息;在此基础上获得他们自由表示的同意，没有任何的强迫和不正当的引诱。

现在相关疫苗试验受试者招募网站已经有来自100多个国家的25000名志愿者。他们自我选择作为志愿者参加HCT的决定是充分知情、深刻理解和自主自愿的。同时也必须了解，参加HCT会影响受试者的未明确表达同意的家人、性伴侣和妊娠胎儿，必须采取措施避免对非受试者的风险。

除此之外，即使受试者签署了知情同意书，按照国际通行的临床研究伦理指南和准则，他/她仍有一个冷静期，只要在服用疫苗之前，可以随时退出临床试验。这样可以充分保障受试者参加临床试验的决定和选择是充分自主和自愿的。

3. 使人感染病毒研究伦理可接受性关键标准。世界卫生组织《关于COVID-19人体挑战性试验的伦理可接受性的关键准则》，8条标准非常清晰地对使用HCT方法研发COVID-19疫苗给出指南，指导如何进行新型疫苗研发的临床试验设计，一个符合伦理的HCT临床试验设计。

标准1：科学辩护。 COVID-19 HCT必须有强有力的科学依据和辩护理由。

标准2：风险和受益评估。必须合理地期望HCT的潜在受益超过风险。

标准3：协商和参与。COVID-19 HCT研究方案应该通过公众以及有关专家和决策者的协商和参与进一步完善。

标准4：协调。HCT研究方案应该在研究人员、申办者、决策者和监管者之间进行密切协调。

标准5：场地选择。HCT应该选择在顶级科学、临床和伦理标准的研究中心进行。

标准6：受试者选择。HCT研究人员应该确保受试者入选标准的控制使风险受到限制和最小化。

标准7：专家审查。HCT研究应该由专门的独立伦理委员会审查。

标准8：知情同意。HCT研究必须执行严格的知情同意。

WHO总干事谭德塞先生在2020年2月份的COVID-19研发路线图大会和新闻发布会上，反复强调“solidarity”（团结、休戚与共）这一根本价值，WHO协调进行的国际新冠病毒治疗药物临床试验和疫苗临床试验研究方案都命名为“solidarity protocol”。同年6月份由国际疫苗联盟GAVI、UKAID和WHO联合举办了首届全球疫苗峰会，为研发COVID-19疫苗和今后5年在全球范围内普及疫苗接种工作募集资金。世界各国政府和基金会纷纷慷慨解囊，超过预期目标一举募集到88亿美金。只要地球村的居民都充分認识到我们是休戚与共、相互依赖的命运共同体，通过全球团结一致的协同努力，我们一定能最终战胜新冠病毒的挑战和威胁。

（作者分别系华中科技大学人文学院副院长，华中科技大学生命伦理学研究中心执行主任，WHO伦理与COVID-19工作组成员;华中科技大学生命伦理学研究中心特聘研究员，华中科技大学国家治理研究院研究员）

[责任编辑：汪智力]