早期乳腺癌保乳术联合术中放疗的效果及其影响因素分析

李嘉昊 孔祥涵 张莹莹 李靖若 周倩梅 张亚娜

郑州大学第一附属医院乳腺外科 郑州 450052

乳腺癌目前已成为危害世界女性健康的最大癌症因素之一[1]，随着近30年探索与研究成果的积累，为乳腺癌的早期发现、精准治疗，以及优化预后提供了理论基础，使患者最大获益和最小伤害的理念已在临床达成共识[2-3]。术中放疗(intraoperative radiation therapy，IROT)是在手术中将肿瘤切除后，对瘤床、淋巴引流区及可能侵犯的部位进行单次大剂量照射的治疗方法。这种方法在杀灭肿瘤细胞的同时，能显著减少对周围正常组织的伤害[4-5]，对提高保乳术(breast conserving surgery，BCS)率和局部控制率尤为重要。本研究通过回顾性分析于我院行BCS联合IROT的130例早期乳腺癌患者的临床资料，对疗效及其影响因素进行探讨。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2014-09—2018-12我院收治的早期乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：(1)均于术前获病理证实，符合BCS适应证，且有强烈保乳意愿的临床早期乳腺癌患者。(2)术前经超声或MRI测得肿瘤最大直径≤3.0 cm。(3)经与患者和家属沟通，同意并能够配合术后随访。排除标准：(1)术前影像学检查发现多中心、广泛或弥漫性分布的钙化灶患者。(2)存在肿瘤二次切除后切缘仍为阳性、具有放疗禁忌证，以及有乳腺区域多次放疗史者。(3)合并严重心肺功能障碍，或妊娠患者。所有患者均签署知情同意书，并通过我院伦理委员会审批。

1.2手术方法术前完善超声、乳腺钼靶等影像学检查及血常规、肝肾功能、肿瘤标记物等检验。术前1 h沿乳晕旁约4点皮下注射美蓝染料，标记前哨淋巴结。全麻，取乳房肿块表面弧形切口依次切开，科罗拉多针游离组织至肿块表面。沿肿瘤周围完整切除肿瘤及其周围约1 cm正常组织，分别取术腔的上、下、内、外、前、后各切缘及前哨淋巴结行快速病理检查。若提示切缘阳性则继续扩大切除至切缘达阴性，前哨淋巴结如有转移则行腋窝淋巴结清扫。以生理盐水冲洗术腔。根据照射切缘外1.5 cm及胸壁面1 cm内的原则，选择不同规格施源器置于瘤腔，确保照射靶区包绕在施源器周围。对切缘进行荷包缝合，用湿纱布填充，防止过多照射胸壁。采用Intrabeam放疗系统，处方剂量16～20 Gy；选择50 kV低能X线，放疗时间限制在15～25 min。放疗结束后，生理盐水冲洗创腔，彻底止血，留置引流管，可吸收线缝合切口，绷带加压包扎。

1.3术后病理结果及辅助治疗病理结果示：浸润性癌116例(89.2%)，导管原位癌10例(7.6%)，黏液癌3例(6.9%),髓样癌1例(0.7%)。免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)结果示：雌激素受体(ER)阳性103例(79.2%)，孕激素受体(PR)阳性97例(74.6%)，人表皮生长因子受体-2(Her-2)阳性25例(19.2%)。结合术中情况及术后病理结果，术后行放疗、化疗、靶向治疗，以及内分泌等辅助治疗共112例，18例未行辅助治疗。

1.4随访采用门诊或电话方式对患者进行随访。随访从术后第1天开始至2021-09。随访内容包括生存情况、是否出现复发转移等。以出现死亡为结局计算总生存(Overall Survival,OS)时间，即从术后第1天开始至患者任何原因死亡的时间或末次随访时间。无病生存(Disease Free Survival，DFS)时间，即从术后第1天开始至患者首次出现复发或转移的时间。以DFS时间作为反映患者的预后指标。

1.5数据处理将收集到的数据进行汇总分析，筛选出可能影响预后的因素：年龄、施源器规格、肿瘤大小、肿瘤位置(根据腺体在乳腺中分布情况分为内侧和外侧)、病理组织学分级、病理结果(ER、PR、Her-2受体表达情况)、淋巴结状态、术后是否进行辅助治疗。对其进行量化赋值，首先应用单因素分析对各个预后相关因素进行初步筛选，然后对单因素分析中提示对预后有影响的变量进行多因素分析。

1.6统计学方法统计描述及统计分析采用SPSS 26.0统计软件进行分析。以P<0.05定为显著性检验水准。用Kaplan-Meier法估计DFS率及OS率，并用Log-Rank检验比较显著性水平，多因素分析用Cox比例风险模型进行，生存分析图由GraphPad Prism9绘制。

2 结果

2.1患者基本资料本研究共纳入130例BCS联合IROT的女性早期乳腺癌患者。年龄最小者18岁，最大者86岁，年龄中位数60.5岁。放疗所用施源器直径2.5～4.5 cm。死亡5例(3.8%，非癌因素致死)，复发转移7例(5.3%)。随访中位数为70个月，随访期间OS率为96.1%，DFS率为94.6%。见表1。

表1 各项风险指标对预后的风险因素评估

2.2预后单因素及多因素分析各因素按分组资料的Kaplan-Meier法估计，应用Log-Rank法检验各组间的显著性水平，再将单因素分析中具有统计学意义的指标应用Cox比例风险模型进行多因素分析，以排除各因素之间的混杂干扰，进一步得出与预后相关的独立因素。见表2、图1。结果显示：(1)本研究中各项风险指标均不对预后总生存率造成影响，差异无统计学意义(P>0.05)。(2)年龄大小是影响预后DFS的风险因素，差异有统计学意义(P=0.023，<0.05)；而不是影响预后DFS的独立风险因素，差异无统计学意义(P=0.109，>0.05)。可能存在与其他因素相互作用而影响预后。(3)术后是否行辅助治疗是影响预后DFS的风险因素, 差异有统计学意义(P<0.05)；也是影响预后DFS的独立风险因素，差异有统计学意义(P=0.029，<0.05)。适当给予术后辅助治疗能有效延长DFS时间，对于改善患者预后具有重要意义。

表2 多因素风险评估判断是否为独立影响因素

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 近年发病率呈上升趋势[4-5]。随着医学研究的开展，早期乳腺癌采用BCS及术后放疗、化疗、内分泌治疗等，已经成为目前临床公认的治疗早期乳腺癌的主要手段。1957年Mustakallio首次将BCS应用于乳腺癌的治疗。近年来，随着对乳腺癌生物学特性研究的不断深入和早期诊断水平的不断提升，临床出现多种针对早期乳腺癌的治疗方式。其中BCS及术后辅助放疗已逐渐替代全乳切除，成为早期乳腺癌患者的首选。但因照射部位皮肤色素沉着、红肿褶皱、变得粗糙等副作用[6]，不符合当代患者对美观的要求；同时，国外的研究也进一步证实了大部分BCS后局部复发多局限于手术区域[7]。因此，为降低局部复发率、缩短治疗时间，以及减少创伤和改善美观效果，乳腺癌的BCS结合部分乳腺加速照射(Accelerated partial breast irradiation,APBI)已成为近来的研究热点。

APBI是乳腺癌IORT的一种特殊形式[8-9]，其优点主要有：(1)直视下给予精准定位和照射，避免了术后外照射时定位及摆位导致的误差，提高了生物学效应。(2)通过选择合适的治疗球腔标靶接触治疗组织，提高了正击靶区的精准性。(3)周围正常组织和器官受照射量少，可避免重要脏器损伤，减少放射引起的其他伤害。在提高局部控制率的同时，缩短了治疗时间。(4)减轻了局部皮肤粗糙、色素沉着、红肿等症状，美容效果好。综合以上优点，IORT技术在肿瘤治疗中的作用日渐突出，已经广泛应用于头颈部肿瘤、妇科肿瘤、胰腺癌、乳腺癌、直肠癌等恶性肿瘤治疗[10-11]，甚至已经在探索应用于一些晚期恶性肿瘤患者。

美国近距离放射治疗协会[12]提出的BCS联合IORT的指征为：(1)结合各项术前检查，需符合BCS的指征。(2)年龄>45岁。(3)病变为单发的浸润性导管癌，病灶直径≤2.5 cm，手术切缘>1 cm，病理回示肿瘤切缘阴性。(4)I～Ⅱ站腋窝淋巴结清除或前哨淋巴结活检显示腋窝淋巴结阴性。目前国内对于乳腺癌IORT的探讨较少，仍需我们继续扩大数据进行更加切实准确的验证，进一步规范IORT的适应证。

本研究结果发现，尽管年龄对早期乳腺癌IORT患者的预后影响并非为独立风险因素，但年龄较大的患者仍存在着预后不良等问题。本研究结果表明，术后根据其病理免疫组化情况进行辅助治疗(化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗)的患者DFS率明显优于不做任何辅助治疗的患者，故术后是否进行辅助治疗是影响预后DFS期的独立风险因素。IORT虽然减少了早期乳腺癌术后分次放疗带来的一些弊端，而且局部复发率低。但术后的辅助治疗仍然具有重要意义，适当给予术后辅助治疗能有效延长IORT患者的DFS期。需注意，IORT虽可有效缩短术后辅助治疗周期，减少辅助治疗中可能出现的并发症及不良反应，但是否能完全消除术后辅助治疗可能出现的并发症及不良反应，尚需要更多的研究[13-14]。

本研究系小样本回顾性分析，结果容易出现偏倚，对实施BCS的早期乳腺癌患者，IORT是否能完全替代术后辅助治疗，还需要进一步的研究予以论证。

综上所述，对早期乳腺癌患者开展BCS联合IORT，并于术后辅助短期的放化疗、内分泌治疗、靶向治疗等，是一种较为理想的治疗手段。短期生存获益效果稳定，但长期的生存获益仍需更多研究加以论证。