MAPK信号通路介导生物机械微刺激促进骨结合的机制

叶鑫健 姜禾 孟圆梦 汤心怡

摘要：生物机械微刺激作为一种短期、无创、简便、不良反应少的生物物理疗法受到广泛关注，越来越多的实验证明其可能作为促进口腔种植体骨结合的一种新的治疗选择。但其作用于种植体周围的作用机制仍未得到系统阐明，有研究证实MAPK信号通路可能在其促进种植体表面成骨细胞粘附及骨形成的过程中起到重要作用。本文就生物机械微刺激的种类、MAPK信号通路及其可能作用机制进行简要概述，以期推进机械微刺激的基础研究及临床应用。

关键词：生物机械微刺激;种植体周围骨;骨结合;MAPK信号通路

骨结合（osseointegration）是指埋植在体内的钛种植体与骨组织之间的一种稳定牢固的结合方式，最早由Branemark教授提出，是现代口腔临床种植的理论基础[1]。众多研究证实，即刻种植即可形成骨结合，并能支持种植义齿的修复，已成为近年来口腔临床种植修复的发展趋势之一。尽管即刻早期种植修复成功率较高，但由于周围组织骨结合不足而导致临床种植失败也时有发生。同时，骨质疏松症、糖尿病等引发的颌骨骨量减少，也给种植修复带来了巨大挑战[2]。骨质疏松是一种以骨量低下、骨微结构破坏、骨脆性增加为特征的全身性疾病，患者常伴随出现骨质疏松性骨缺损[3]。它是骨科手术中种植失败最常见的危险因素之一，若无适当的处理，受损的骨可能会进一步增加种植体的松动。

1 生物机械微刺激的分类

19世纪Julus教授提出骨质沉积及骨形态受生物应力机制调节，自此人们开始对作用于骨和骨骼肌的不同形式力学刺激进行生物力学方面的研究[8]。其中，生物机械微刺激被报道可以促进种植体骨结合。机械微刺激可分为振动波和脉冲。前者以低幅度高频率（low-magnitude high-frequency，LMHF）振动波为代表，它是指可引起受力组织发生微应变（≤10 με）或产生加速度（≤0.56 g），振动频率在10-100 Hz的机械微刺激[4]。低强度脉冲超声（low-intensity pulsed ultrasound，LIPUS）是指强度低于50 w/cm2且频率高于10 kHz的生物脉冲，可作为声波传递到活体组织[5]。

2 MAPK信号通路

MAPK系列是指参与细胞内若干信号转导的重要级联过程的一系列酶，主要包括 MAPKKK、MAPKK和MAPK三大类，组成一个依次激活的酶级联反应过程，其在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。

3 MAPK信号通路介导生物机械微刺激促进骨结合的机制

3.1 促进种植体表面成骨细胞粘附 骨结合成功的基础是建立骨组织与种植体表面接触，成骨细胞在种植体表面的附着增殖是骨结合的重要环节。成骨细胞作为维持骨代谢的主要细胞，在种植材料表面的附着、黏附和伸展是细胞和材料的第一期作用，对于细胞后期的增殖和分化至关重要。研究发现，ERK1/2信号转导通路参与了调控体外培养的牙周膜细胞的成骨分化[6]。此外，ERK1/2和p38MAPK信号通路可能在LMHF振动波成骨中起到一定作用。LMHFV和LIPUS对成骨细胞具有刺激作用，通过组织切片的方法得出，LMHFV和LIPUS的刺激可引起多条MAPK信号通路被激活，使得相关基因蛋白表达改变，促进种植体表面成骨细胞的粘附增殖，为MAPK信号通路介导LMHFV和LIPUS对种植体表面成骨细胞的影响的深刻阐明提供了思路[7]。

3.2 促进种植体周围骨形成 成骨细胞的增殖和分化能进一步推动形成良好的骨结合界面，因而其在骨组织的改建修复，骨基质的分泌、矿化及合成中也发挥了重要作用。体外研究表明，LIPUS在促进骨结合中有积极作用，其可促进前成骨样骨细胞增殖，促进其分化、矿化和ALP活性提高，并通过整合素/FAK/PI3K/Akt和ERK信号通路刺激成骨细胞的骨形成[8]。

4 小结与展望

生物机械微刺激作为一种短期、无创、简便、不良反应少的生物物理疗法受到广泛关注，当下研究已初步证实MAPK信号通路在其促进种植体表面成骨细胞粘附及骨形成的过程中起到重要作用。但现阶段有关MAPK信号通路介导生物机械微刺激促进成骨的机制阐明尚不完全，当下也期待着对于生物机械微刺激能有更深入的研究及更广泛的临床应用。

参考文献：

[1]Ye X， Gu Y， Bai Y， et al. Does low-magnitude high-frequency vibration （LMHFV） worth for clinical trial on dental implant？ A systematic review and meta-analysis on animal studies[J]. Front Bioeng Biotechnol， 2021，9：626892.

[2]汪淑华， 孙哲， 厉辉， 等. 低幅高频振动对比格犬种植体周围骨愈合和种植体骨整合的影响研究[J]. 上海口腔医学， 2021，30（1）：17-22.

[3]姚洪春， 吴世军， 刘正， 等.骨代谢标志物的测定在老年骨质疏松脊柱脆性骨折中的意义[J].检验医学与临床， 2017，14（20）：3079-3081.

[4]叶鑫健， 汪淑华. 低幅度高频率振动波对种植体骨结合影响的研究进展[J]. 口腔医学研究， 2021，37（2）：105-108.

[5]叶鑫健， 白怡婧， 夏思齐， 等. 低强度脉冲超声在口腔种植中的应用进展[J]. 浙江临床医学， 2021，23（7）：1069-1071.

[6]Tan L， Ren Y， Kooten T G V， et al. Low-intensity pulsed ultrasound （LIPUS） and pulsed electromagnetic field （PEMF） treatments affect degeneration of cultured articular cartilage explants[J]. Int Orthop， 2015， 39（3）：549-557.

[7]張建兴， 陈云芳， 方东， 等. 口腔种植体周围炎对颌骨成骨细胞的增殖分化能力的影响研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26（24）：5668-5670.

[8]周红波， 侯永福， 陈文川， 等. 低强度脉冲超声促进钛种植体骨结合的实验研究[J]. 中华口腔医学杂志， 2011，46（7）：425-430.

第一作者：叶鑫健（1999- ），研究方向：口腔医学，E-mail：513270979@qq.com姓名：叶鑫健 、性别：男、出生年月日：1999.03.05、贯籍：浙江省乐清市、民族：汉族、学历：博士在读、职称 ：无、研究方向： 口腔医学

工作单位：浙江中医药大学口腔医学院;浙江大学口腔医学院

*共同第一作者：姜禾