新安健脾系列方治疗类风湿关节炎的研究进展

文建庭 刘健 万磊 姜辉 忻凌 王馨 王杰

【摘 要】 在新安医学“脾虚致痹”理论指导下创制的新安健脾系列方，具有健脾化湿通络作用，治疗类风湿关节炎疗效显著。查阅相关文献，对新安健脾系列方在治疗类风湿关节炎方面进行的理论研究、药学研究、临床研究、实验研究进行综述，为新安健脾系列方治疗类风湿关节炎的研究提供参考。

【关键词】 类风湿关节炎;新安健脾系列方;理论研究;药学研究;临床研究;实验研究;综述类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种

慢性、自身免疫性疾病，发病率高、致残率高，严重影响患者生活质量[1]。新安医家治疗RA历史悠久，既能减轻关节症状，也能改善患者系统病变，提高生活质量[2-3]。刘健以新安医学理论为指导，结合多年临床经验，创制新安健脾系列方（XAJPF），包括针对RA疾病基本方新风胶囊（XFC），由黄芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤组成，具有健脾化湿、通络除痹功效;针对RA湿热证的黄芩清热除痹胶囊（HQC），由黄芩、栀子、薏苡仁、桃仁、威灵仙组成，具有清热通络、健脾利湿功效;针对RA寒湿证的五味温通除痹胶囊（WWT），由茯苓、桂枝、片姜黄、淫羊藿、黄芩组成，具有温阳通络、健脾利湿功效。现通过查阅文献，对XAJPF治疗RA的理论研究、药学研究、临床研究、实验研究进行综述。

1 XAJPF治疗RA理论研究

新安医家吴谦《医宗金鉴》曰：“脾虚谓气虚之人病诸痹也。”《内经博议》云：“湿气胜者，为着痹，重着不移，或顽木不仁。”说明脾虚是痹证发生的重要致病因素。刘健提出“脾虚致痹”学术观点，认为气血不足、营卫失调，脾胃虚弱、湿浊内生，痰瘀互结、脉络阻滞是RA发病的重要病机;同时提出“从脾治痹”的治疗大法，扶助正气、益气养血，健脾益胃、调补后天，急则治标、祛痰化湿是治疗RA基本大法[4-6]。另外，刘健也分析RA中医学病机的现代分子机制，认为RA患者气血不足、营卫失调的本质是自身免疫紊乱、整体机能下降，脾胃虚弱、湿浊内生的本质是炎症免疫失衡、细胞凋亡逃逸，痰瘀互结、脉络阻滞的本质是凝血因子失衡、血管内皮增生[7]。所以，XAJPF具有深厚的理论研究基础。

2 XAJPF治疗RA药学研究

笔者团队前期对XAJPF的制备工艺、质控标准、指纹图谱、药代动力学、药理毒理等进行了系列研究。

XAJPF具有不同程度的抗炎、消肿、止痛等现代药理学作用。姜辉等[8]研究表明，XFC能降低佐剂性关节炎（AA）大鼠滑膜增生，减少炎性细胞浸润，减轻软骨损坏程度。江莹等[9]探讨HQC对RA的治疗作用，发现HQC能显著减轻大鼠滑膜细胞增生及滑膜组织充血水肿症状。姜辉等[10]研究发现，WWT对AA大鼠疗效显著，能显著改善AA大鼠足跖肿胀度和关节炎指数。

3 XAJPF治疗RA临床研究

3.1 随机对照研究

3.1.1 XAJPF对RA患者免疫炎症的影响 LIU等[11]通过大样本、多中心、随机、双盲、双模拟的随机对照研究，将304例RA患者随机分为XFC组和来氟米特（LEF）组，结果表明，2组在改善RA患者ACR20、ACR50、ACR70、DAS28评分，红细胞沉降率（ESR），C反应蛋白（CRP），类风湿因子（RF），健康评估问卷评分等方面无明显差异，但XFC在改善患者生活质量方面显著优于对照组。曹永贺等[12]将62例RA患者随机分为对照组（LEF和美洛昔康）、治疗组（加服XFC和HQC），治疗组在改善患者CRP、ESR等免疫炎症指标方面显著优于对照组。谌曦等[13]将RA患者随机分为清热健脾通络方合XFC组和雷公藤甲素组，结果发现，XFC改善炎症指标显著优于雷公藤甲素。

3.1.2 XAJPF對RA患者肺功能的影响 RA可导致肺部病变而使肺功能下降，与细胞因子失衡、通路异常活化等因素导致的免疫炎症反应有关。章平衡等[14]将60例RA患者随机分为XFC组和LEF组，结果发现，XFC组在改善用力呼吸一秒率（FEV1/FVC）、50%肺活量位的最大呼气流量（MEF50）、75%肺活量位的最大呼气流量（MEF75）等肺功能指标方面优于LEF组。孙玥等[15]将100例

RA患者随机分为XFC组和LEF组，XFC组在改善第1秒用力呼气容积（FEV1）、最大呼气流量（PEF）、25%～75%肺活量位的最大呼气流量（MEF25-75）、MEF50和25%肺活量位的最大呼气流量（MEF25）等肺功能指标方面显著优于LEF组。WAN等[16]将66例RA患者随机分为XFC组和风湿骨痛组，结果表明，XFC组在改善FEV1、PEF、MEF25-75、MEF50和MEF25等肺功能参数方面显著优于风湿骨痛组。

3.1.3 XAJPF对RA患者心功能的影响 RA心血管事件发生率高于正常人，其本身的免疫失调和炎症反应在心血管病的发展过程中起关键作用。曹云祥等[17]将60例活动期RA患者随机分为XFC组和甲氨蝶呤（MTX）组，结果发现，XFC组患者左室舒张晚期血流峰值流速（A峰）显著升高，在改善舒张早期血流峰值速度/舒张晚期血流峰值速度（E/A）、左心室内径缩短率（FS）等方面也优于对照组。另外，孙玥等[18]将100例RA患者随机分为XFC组和LEF组，结果发现，XFC组能有效改善心脏射血分数、心室短轴缩短、左室舒张早期血流峰值流速（E峰）、E/A等心功能参数，且优于LEF组，可能与其提高外周血B、T淋巴细胞衰减因子（BTLA）表达，抑制B细胞介导的体液免疫，恢复氧化应激平衡，减轻氧化应激损伤，从而改善心功能有关。

3.1.4 XAJPF对RA患者贫血的影响 RA患者常并发贫血和低蛋白血症，与疾病活动度密切相关。谌曦等[19]将60例RA伴贫血患者随机分为XFC组和MTX组，XFC组在总体疗效、关节症状，以及对红细胞、血红蛋白贫血指标和免疫炎症指标改善方面优于MTX组。刘健等[20]将40例RA贫血患者随机分为XFC组、MTX组和雷公藤组，XFC组在改善RA贫血患者全身症状、改善贫血状态、升高红细胞生成素等方面明显优于MTX组及雷公藤组，可能与升高血清促红细胞生成素的水平、改善铁代谢、调整细胞因子等因素有关。

3.1.5 XAJPF对RA患者高凝和氧化应激的影响 凝血因子失衡和高凝状态是RA患者常见表现。刘健等[21]将60例活动期RA患者随机分为XFC组和正清风痛宁组，发现XFC组对血小板参数、

P-选择素和血小板超微结构的改善优于正清风痛宁组。汪元等[22]观察54例活动期RA患者，发现XFC显著降低活动期RA患者血小板计数（PLT）及血小板压积（PCT）。章平衡等[23]将60例RA患者随机分为XFC组和LEF组，发现XFC组在改善RA关节症状、D-二聚体、纤维蛋白原、PLT等方面显著优于LEF组。

另外，氧化/抗氧化系统失衡是参与RA发病另一重要病机。孙玥等[18]将100例RA患者随机分为XFC组和LEF组，发现XFC组在升高外周血超氧化物歧化酶、谷胱甘肽，降低活性氧、丙二醛，减轻氧化应激损伤等方面，显著优于LEF组。

3.1.6 XAJPF对RA患者凋亡的影响 滑膜细胞过度增殖，凋亡不足是RA发病重要病机。刘健等[24]将28例活动期RA患者随机分为XFC组和LEF组，结果发现，XFC组在上调Fas、FasL、Caspase-8、Caspase-3促凋亡蛋白表达，下调Bcl-2抑制凋亡蛋白表达，促进异常活化的CD4+T细胞凋亡方面，显著优于LEF组。

3.1.7 XAJPF对RA患者生活质量的影响 RA患者生活质量降低、患者感受差，中医药辨证论治能显著提高患者生活质量，改善患者感受。刘健等[25]

将40例RA患者随机分为XFC组和正清风痛宁组，发现XFC组能显著改善患者关节局部症状，降低炎症活动性指标，提高患者生活质量，综合作用优于正清风痛宁组。王智华等[26]对66例RA患者进行观察也得出同样的结论。刘健等[27]将60例活动期RA患者随机分为XFC组和风湿骨痛胶囊组，发现XFC组在改善脾虚症状积分、抑郁自评量表评分、生活质量积分方面，优于风湿骨痛胶囊组。

3.2 临床数据挖掘 数据挖掘技术在临床应用中具有重要的价值。孙艳秋等[28]对1029例RA湿热证患者进行挖掘，XFC联合HQC组在降低ESR、CRP、RF等指标方面均优于单纯XFC组，且与ESR、免疫球蛋白G的改善之间存在长程关联。另外，孙艳秋等[29]对1141例RA贫血患者进行挖掘发现，XFC在改善RA贫血患者的免疫、炎症指标及贫血指标方面显著优于雷公藤组，且与指标的改善存在长程关联。董文哲等[30]对2221例RA患者进行研究认为，XFC与免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、抗环瓜氨酸肽抗体等免疫炎症指标改善具有较高的关联度。张颖等[31]对WWT治疗390例RA寒湿证患者进行挖掘发现，WWT联合中药对RA寒湿证患者CRP、RF等免疫炎症指标的改善有显著的关联性。

3.3 队列研究 队列研究亦是一种重要的临床研究方法。刘健等[32]对包括RA在内的3449例风湿病患者进行回顾性研究，发现XFC、HQC等中成药使用频率较高，是RA终点事件的保护性因素，能减少RA终点事件的发生。文建庭等[33]对1468例RA患者进行队列研究发现，包括XFC、HQC、WWT在内的中医药影响RA患者终点事件发生，中药干预强度越大，终点事件发生率越低。董文哲等[34]、方妍妍等[35]也得到类似研究结果。

本团队基于真实世界，进行了XAJPF的临床数据挖掘研究、随机对照研究和队列研究，证明了XAJPF在改善RA关节症状、系统病变及生活质量等综合方面疗效显著，值得在临床推广应用。

4 XAJPF治疗RA实验研究

4.1 XAJPF对免疫炎症的影响 RA是一种免疫介导慢性炎症性疾病。万磊等[36]观察发现，XFC能显著改善AA大鼠血清中Th1/Th2细胞极化及调节性细胞表达。姜辉等[8]表明，WWT通过下调抑炎因子、上调促炎因子调节炎性细胞因子网络失衡，对AA大鼠起治疗作用。刘健等[37]复制AA大鼠模型，结果发现，XFC通过升高AA大鼠体内血清补体水平，调节免疫反应，发挥治疗RA作用。

4.2 XAJPF对AA大鼠凋亡自噬的影响 细胞凋亡障碍会引起关节滑膜细胞的异常增生，参与RA发病。刘健等[38]观察发现，XFC可促进AA大鼠滑膜细胞的凋亡，从而减轻AA大鼠关节症状。另外，刘健等[39]还发现，XFC在促进线粒体膜电位介导的AA大鼠滑膜及胸腺细胞凋亡方面具有显著优势。姜辉等[40]研究结果表明，WWT能上调模型大鼠滑膜细胞的自噬活性，达到减轻关节软骨损伤的目的，可能与其抑制PI3K/Akt/mTOR的表达有关。

4.3 XAJPF对AA大鼠心功能的影响 反复发作的免疫炎症反应会导致RA心肌受损。曹云祥等[41]研究认为，XFC通过抑制炎症免疫反应，从而不同程度地改善AA大鼠心功能及T细胞、血清细胞因子。刘健等[42]研究发现，AA大鼠存在心功能降低和心肌超微结构被破坏情况，XFC通过上调抑炎因子、下调致炎因子的表达，从而保护心肌细胞。孙玥等[43]研究发现，XFC能改善AA大鼠心功能，其机制可能与提高心肌细胞抗氧化能力、减轻氧化应激损伤，抑制异常免疫炎症反应，保护心肌细胞有关。上述研究表明，XFC能从不同病理角度改善RA心功能。

4.4 XAJPF对AA大鼠肺功能的影响 肺部是RA除关节外最容易累及的器官。孙玥等[44]发现，XFC通过抑制氧化应激反应、调节异常激活的Keapl Nrf2/ARE通路，从而改善AA大鼠肺功能。文建庭等[45]发现，XFC通过调节Notch和PKC/NF-κB信号通路改善调节AA大鼠肺功能参数。

5 小结与展望

中药复方通过多途径、多靶点、多维度发挥治疗作用，笔者团队对XAJPF前期开展了理论研究、药学研究、临床研究和实验研究，不仅丰富了新安医学固本培元学说治疗RA的理論基础，也为中医药治疗RA研究提供范式。下一步将从表观遗传学角度、应用现代分子技术，深入进行XAJPF治疗RA的系列研究，充分挖掘XAJPF的作用机制，为促进XAJPF实验研究和临床应用的推广奠定

基础。

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收稿日期：2020-11-20;修回日期：2020-12-15