无菌药品GMP认证后生产现场质量管理探讨

（浙江尖峰药业有限公司 浙江 321000）

药品是公共卫生服务工作中不可或缺的一个重要组成部分，对于药品生产来说，对人员、设备、环境等要求均较高，尤其是无菌药品，要求生产环境的洁净级别必须达到国家规定，且需严格控制生产过程，避免出现任何污染情况，进而影响无菌药品的生产质量[1]。无菌药品要保证产品质量，最关注的是无菌操作区域的无菌保障，包括人员操作、物料传递、环境监测。近年来，我国实行新版GMP要求，对无菌药品生产企业的生产现场质量管理提出了更高要求。新版GMP的颁布和实施，确保所生产的药品质量的安全性、有效性、稳定性和可控性，必须从生产管理抓起。企业不仅要加强内部监督和管理，还必须优化生产条件，摒弃落后生产方式、观念等，进一步提高无菌药品的生产质量。

1.构建质量监管体系

无菌药品在GMP认证之后，为加强生产现场的质量管理，首先，需要建立质量监管体系，该体系主要分为三个阶段：（1）准备阶段：对于无菌药品的生产准备阶段来说，最主要的工作就是购入生产物料等，因此，对生产准备阶段的质量监管也围绕着生产物料、设备等进行，必须对生产物料进行检验，及时发现物料的问题，确保物料符合要求，同时对生产设备进行调试和验证，确保生产设备能够正常运行，进而为无菌药品的生产质量奠定基础。（2）生产阶段：在无菌药品生产过程中对生产操作进行监管，对于无菌药品的生产过程来说，其涵盖了多个复杂环节，通常情况下，对其进行监管需要借助其他设备、工具或技术，如EMS、BMS、在线尘埃粒子监测系统等，通过应用以上技术或系统，才能够确保生产过程的各方面均能够满足无菌药品的生产条件，进而避免由生产条件不符等引起的质量问题。（3）质量检验阶段：该阶段指的就是，对药品成型至包装过程进行监管，需严格遵循无菌药品的质量要求、洁净级别等，对其进行监督和管理，同时，还需对产品进行取样全检，进而避免不合格药品流入到市场。只有通过以上三个流程的体系监管，才能够确保药品质量符合相关标准[2]。

2.加强质量风险管理

无菌药品属于高风险产品，如洁净区内人员活动区域的控制，环境、微生物的控制，物料的进出处理程序，清场消毒的控制，基本原则是要防止污染，特别是人员或物料可能存在的交叉污染。新版GMP特别强调了对无菌药品生产质量进行风险管理的重要性，无菌药品在经过GMP认证之后，企业就需在其生产环节、管理环节和监督环节中，引入风险管理理念，并熟知风险管理流程，生产人员、管理人员等均需正确认识到风险管理的重要性，通过风险管理，及时发现潜在的风险因素，从而进一步完善生产细节，提高生产质量。在无菌药品的生产质量风险管理中，以R指代风险值，以L指代可能性，以S指代严重性，则R=L×S。例如无菌药品生产过程中的常见问题—轧盖密封，有研究资料显示，该项问题的S值为4，L值为3，那么风险值就达到了12，参考相关标准，可将其属于高风险范畴，而导致该项风险的因素较多，且较为复杂，可能是轧盖不够紧密，也可能是西林瓶不完 整[3-5]。因此，无菌药品生产企业在风险分析、管理后，需及时采取有效措施，规避风险，可在实际操作中，提高轧盖工序的操作技能，达到避免轧盖密封问题出现的目的。

3.加强GMP文件管理

2013年，国家药监局发布通知，要求各个无菌药品生产企业，必须在年底之前完成GMP认证，若无法在限定期限内通过GMP认证，就无法再生产和销售各种无菌药品，如注射液、血制品及疫苗等。虽然这一标准的运行初衷，是督促各个无菌生产厂家提高自身生产质量，但难以避免部分不合格厂家，为达到通过GMP认证的目的，而采取其他不合法措施，在GMP认证过程中，诸多企业做了大量工作，GMP管理文件就是一项重要组成部分。但是有许多企业在得到GMP认证之后，就将GMP文件随处丢弃，并未正确认识到管理GMP文件的重要性，这就导致企业一线的生产人员无法阅读GMP文件，管理人员也不重视GMP文件，使得诸多生产流程，达不到GMP生产要求。实际情况下，无菌药品的生产是不断变化的，企业在获取GMP认证之后，仍然要重视对GMP文件的管理工作，依据自身实际情况，对生产程序、制度和流程等进行不断完善，进而满足GMP在管理方面的各项要求[6]。

4.确定执行标准及流程

执行标准、流程指的就是，立足于无菌药品实际生产视角，对其各个生产环节进行监控的质量控制体系。从无菌药品的实际生产过程来说，从物料到包装，需要经过多个生产环节，而任一环节出现问题，均可能导致质量问题，因此必须确定执行标准及流程，进而规范生产过程，对各个生产环节进行把控。例如，在无菌药品的生产过程中，确保其质量的前提就是，保证生产物料的无菌，因此必须对生产物料进行检查，确保其达到相关无菌要求，若在检查过程中，发现了生产物料的不足或缺陷，就必须对其进行相应处理，直至其达到相关生产要求、标准，才可应用于实际生产中。对于无菌药品的质量来说，其核心环节就是确保原包装材料的质量，若药品的原辅包材出现变化，就会导致药品质量出现较大波动，由此，对原辅包材进行变更时，必须依据相关流程，通过工艺验证之后，在得到验证数据支持的基础上，才能够对其进行变更，若无法满足以上要求，就应当杜绝随意更改原辅包材，若必须对原辅包材进行变更，就必须依据相关程序，将变更情况上报至药品监管部门，促使变更行为合法化和规范化，在验证过程中，还需依据实际情况，对工艺参数进行调整，直至通过验证[7-8]。经过验证之后，再将结果依据相关规定，编订GMP文件，及时交由至相关生产部门，若在实际生产过程中，出现原辅材料质量问题，生产车间应及时将此情况上报至上级部门，避免进一步扩大危害，有利于减少经济损失，降低生产成本，便于上级部门及时制定防控措施。

5.加强生产环境监测

对于无菌药品的生产质量来说，环境的洁净级别有着重要作用，而新版GMP标准对其洁净级别提出了更高要求，因此，无菌药品生产企业在获取GMP认证之后，必须对生产环境进行有效监测，并加大对生产环境的监管力度。通常情况下，需要对无菌药品的生产环境进行全面监控，例如生产人员卫生情况、空气中的悬浮粒子及生产设备的清洁程度等，以上因素均是影响无菌药品生产质量的重要因素，同时也是需对其进行重点监测的方面。依据新版GMP标准中的相关规定，无菌药品的生产环境分为四个等级，即A级、B级、C级和D级，其中A级的洁净程度为最高。企业在实际生产过程中，必须依据自身所生产无菌药品的种类，合理设计生产环境洁净级别，最大限度降低生产成本，同时让生产环境达到所生产无菌药品所需具备的洁净程度。对于企业生产车间来说，其建筑特点、生产工艺等，均是监测生产环境时需要考虑的因素，同时，对于那些干扰较多、风险较高的生产区域，企业应当加强对其生产环境的监测，进而保障无菌药品的生产质量。

6.提高生产及管理人员的综合素质

经过长期实践后得出，人员的意识可影响其自身行为，在无菌药品的生产质量监管过程中，生产人员、管理人员的意识也可能对其行为产生各种影响，若管理人员、生产人员未意识到生产质量监管的重要性，那么就会影响监管效果。因此，企业必须加强对监管人员的业务培训，提高其专业技能。一方面，定期组织其接受职业道德教育，促使其具备更强的工作责任心，另一方面，则需强调质量监管对于无菌药品的重要价值，进而增强监管人员对自身工作的正确、深入认知。除此之外，企业需定期指派相关人员前往先进生产车间进行观摩，再将先进管理技术、理念等带入企业，帮助监管人员不断提高自身管理能力，同时提高业务水平，从而进一步提高管理人员的综合素质，保障无菌药品的生产质量。

7.结语

药品生产对于环境要求较高，尤其是无菌药品生产，必须确保处于无菌环境下，目的在于保障药品生产质量，进而确保用药安全。但许多企业在经过GMP认证后，药品质量低下情况时有发生。新药品管理法于2019年12月1日开始实施，虽然国家已经取消GMP认证，但是不代表监管的松懈，随之而来的是飞行检查，因此，监管只会越来越严，企业必须加强生产质量管理，从体系构建、文件管理、风险管理和提高人员素质等各个方面，完善生产质量管理，进而提高药品的生产质量。