口腔医用高分子材料的研究进展及产业转化

徐心源，孙 辉，李建树

（四川大学高分子科学与工程学院，成都 610065）

人体颌面部软硬组织在正常生理活动中会因为疾病、创伤、生理退化等因素产生缺损或缺失，影响口腔组织器官形态的完整性，进而影响其功能的正常运行或者口腔颌面部的美观性。对缺损或者缺失的软硬组织进行修复的材料以及修复过程中使用的辅助材料被统称为口腔材料。口腔材料的发展和口腔医学的发展息息相关，新材料的应用带动了口腔修复技术的进步，而口腔修复技术的反复改进也催生了新功能材料的诞生。口腔材料自公元前500年罗马人用金冠和桥体修复牙齿开始逐步衍生发展至今，其材料涉及到金属、无机非金属、高分子材料和复合材料几大类。高分子材料因具有出色的生物相容性、优异的力学性能和可控的加工性能，而在口腔医学领域得到了广泛应用（表1）。高分子材料包括天然高分子和合成高分子两大类：天然高分子包括胶原、壳聚糖、琼脂等，被用于印模材料和牙周修复用材料中；合成高分子包括甲基丙烯酸酯类单体的聚合物、树枝状高分子、聚醚醚酮等，被用于牙科黏接剂、修复树脂及种植体材料中[1]。本文围绕高分子材料在口腔预防医学、修复医学和再生医学中的应用，分类介绍了各种材料的临床用途及性能要求，重点描述了树脂基复合材料、植入体材料和组织再生材料的研究现状和热点问题，旨在为口腔医用高分子材料行业的未来发展和产业转化提供思路。

1 口腔预防用高分子材料

龋病是最为常见和广泛流行的口腔疾病，也是重点防治的慢性疾病之一。该病一旦病发，具有不可逆性，病情会随发病时间的延长逐步加重，严重时造成牙体缺失、周围组织破坏，且治疗费用高、治疗周期长，因而及时进行龋病预防具有重要意义。除日常良好的卫生保健习惯外，适时使用预防类产品是近年来龋病预防的发展趋势。预防类产品包括牙菌斑/龋齿指示剂，氟化泡沫、氟漆等释氟材料以及窝沟封闭剂。

1.1 菌斑/龋齿指示剂

菌斑指示剂能够有效显示牙齿表面附着菌斑，有助于使用者自身或者医生进行评定并采取措施进行菌斑去除。菌斑指示剂是利用染料和菌斑的结合力强于染料和牙面硬组织结合力的原理，在漱口之后，染料仅保存在菌斑表面进而显示菌斑。可用的染料包括碱性品红、卑士麦棕、中性红、碘类染料和赤藓红等，其中赤藓红（四碘荧光素钠）由于其出色的安全性、易洗脱等特点目前被广泛用作各类菌斑指示剂的主体物质。菌斑指示剂的作用形式包括液剂、片剂、喷雾剂和凝胶剂，其中液剂和片剂分别是通过涂抹和咀嚼使染色剂和菌斑接触，但容易污染口内黏膜等组织；喷雾剂通过气化携带染料与菌斑接触，可以局部染色，使用便利，但造价成本高；凝胶剂利用增稠剂赋予材料一定的稠度进而降低材料对口内黏膜、牙龈等的污染，具有更好的使用性能。近年来，除了单染菌斑指示剂外，也出现了利用双染料实现新旧牙菌斑染色的产品，比如日本进口CI牙菌斑检测剂和国产成都爱睿康乐医疗器械有限公司菌斑指示剂。双色菌斑指示剂是通过赤藓红和亮蓝两种染料共同染色使得新生菌斑显示红色，陈旧菌斑显示紫红色。相较于单色菌斑指示剂，双色染色剂可以更好地辅助自身观察牙面上的重点清洁位点[2,3]。

表1 口腔医用高分子产品汇总Table 1 Summary of biomedical polymeric materials in dentistry

不同于菌斑指示剂的日常检测使用形式，龋齿指示剂可帮助医生区分龋坏位置，以便在清除龋损时最大程度保留牙体健康组织，降低人为损伤。龋齿指示剂的染色是利用Fusayama提出的二层龋齿理论，即外层龋齿受细菌感染，严重脱矿，且胶原蛋白的氨基酸结构和功能基团发生变化[4]；内层龋齿虽产生脱矿但未受细菌感染，故具有再矿化能力[5]。龋齿指示剂利用渗透作用浸入多孔病损的牙本质层并与脱矿胶原纤维结合进而显示龋坏位置[6,7]。龋齿指示剂常用的染料为酸性红，溶剂为丙二醇和聚丙二醇，大分子量的聚丙二醇能阻止染料过度渗透，实现精准指示[8]。

菌斑指示剂和龋齿指示剂都只能显示细菌或者细菌引起的龋坏位置，去除龋损部位需要进行进一步处理，特别是在龋坏层面，有效清除细菌是确保龋损不再发生和修复完整的必要条件。虽然龋损经过完全封闭后，缺氧环境下细菌的生长效率会极大延缓，然而对于某些深层细菌无法进行彻底清除[9,10]。但材料若自身具有杀菌性能，可以预防二次龋损等细菌感染性疾病，有助于改进临床使用寿命和提高产品应用价值。目前，牙科材料抗菌可以通过添加杀菌剂，如抗菌肽、季铵盐、无机颗粒等物质，也可以采用先进的声动力、光动力手段来实现[11-13]。如四碘荧光素钠既可作为菌斑的染料，又可作为一种光敏剂，在绿光（500～580 nm）照射下对生物膜产生杀菌性[14,15]。

1.2 防龋材料

防龋材料是通过封闭牙齿窝沟点隙，阻断细菌进入，或提高牙釉质的耐酸性来预防龋病的产品[16]。防龋材料可以根据其作用机理划分为树脂基的窝沟封闭剂和含氟材料。窝沟封闭剂是以甲基丙烯酸酯类为主体的光固化材料，与口腔修复用树脂基材料组成、性能和功能相似。含氟材料包括以天然树脂为基材的氟漆、乙酸乙酯为基材的涂膜材料以及氟化泡沫。涂氟是口腔龋病预防中的金准则，原因在于氟离子能抑制致龋菌的黏附和聚集，减弱牙面的酸性环境，从而降低牙齿表面脱矿现象发生的概率；同时由氟离子取代羟基所形成的氟磷灰石比牙齿自身的羟基磷灰石更稳定，能更大程度抵御产酸菌的侵蚀，继而起到预防龋齿的作用[17-19]。但是含有固定氟元素的口腔材料会随着使用时间的延长逐渐丧失释放氟离子的能力，长期以往将不再能为牙齿提供稳定保护，因而具有可充氟作用的材料可以提高材料的使用寿命、延长材料防护周期、增强预防龋病效果。预反应玻璃离子（PRG）是含氟玻璃和聚烷烯酸（polyalkenoic acid）在水环境下进行酸碱反应形成的硅基水凝胶进一步经过干燥研磨和硅烷化形成的具有特殊尺寸的填料[20]。PRG是通过氟离子和中心原子间的配体交换实现的氟释放和再充，目前日本松风以PRG技术衍生制造了多种具有氟释放能力的黏接剂和修复树脂，具有诱导矿化、预防二次龋坏的效果[21]。酪蛋白磷酸肽是从牛奶酪蛋白中提取的富含磷酸的多肽序列（Ser（P）- Ser（P）-Ser（P）-Glu-Glu），该多肽序列具有稳定无定形磷酸钙的作用。酪蛋白磷酸肽-无定形磷酸钙形成的纳米簇（CPP-ACP）可以吸附在牙面上，预防龋病发生。预防机理是ACP所产生的钙离子和磷酸根离子可以维持牙釉质表面处于过饱和态，进而抑制脱矿，促进矿化[22]，此外CPP-ACP也能够调控生物膜菌群生态，降低微生物总数和产酸性[23]。Shiya等[24]分析了包含CPP-ACP、氟化钠、S-PRG和S-PRG/氟化钠的涂膜材料抑制脱矿的效果。研究表明所有组别的抑制效果均优于对照组，其中含有S-PRG组别的矿物损失显著少于对照组别，同时含有氟化钠和S-PRG的效果最佳。氧化锆经常被作为牙齿的瓷贴面使用（图1），具有高度的美学效果和力学强度。在口腔环境下通过可控水解的方式在牙面上形成一层氧化锆涂层，该涂层所产生的力学性能和天然牙釉质相似（模量82.5 GPa和硬度5.2 GPa）。锆离子和磷酸根之间的强化学键增强了晶体-无定形界面间的强度进而降低涂层经受长期咀嚼力时的损害，并且氧化锆涂层是一个亲水、电负性的光滑表面，可以有效防止细菌黏附和增殖[25]。

图1 氧化锆修复牙釉质缺损示意图[25]Fig.1 Schematic diagram of repairing tooth enamel defect with zirconia [25]

2 口腔修复用高分子材料

高分子材料除了具有良好的生物相容性外，相较于金属陶瓷类材料最大的优势在于其可调控的颜色和色泽，能匹配天然牙齿的外观实现美学修复。最常用的口腔修复高分子材料包括以甲基丙烯酸甲酯为主体的义齿制作材料和以可聚合树脂为基体、无机填料或纤维为增强材料的树脂基复合材料。义齿制作材料包括可摘牙齿基托树脂、义齿重衬材料、颌面赝复材料和义齿用树脂牙；树脂基复合材料可以分为直接修复材料、间接修复材料、牙釉质-牙本质黏接剂和预处理剂。修复材料失效主要来源于修复体断裂和微生物感染，很多研究已经使用多种方法分别提高材料的力学性能和抗菌性能，但在提高抗菌性能的同时，保留修复体材料的力学性能和黏接性能是一个具有挑战性的工作。

2.1 口腔义齿制作材料

理想义齿制作材料应具备良好的生物相容性，无毒，无刺激性；良好的化学稳定性，不溶于唾液，吸水性小；良好的力学性能；制备简单，价格低廉。目前，广泛使用的软质高分子材料是硅橡胶和丙烯酸酯类软树脂，用于义齿软衬和颌面修复材料；硬质高分子材料是聚甲基丙烯酸树脂（PMMA）及其改性产品，用于基托、义齿硬衬和义齿牙。PMMA价格低廉、生物相容性好、可操作性强、在口腔环境下性能稳定，然而它的物理性能和力学性能低下，在口腔环境中长期承受咀嚼力时容易产生裂纹或者断裂，是义齿修复失效的主要原因。现有市场中不同固化方式（热凝、自凝、光固化以及热塑注射）的产品具有不同的力学性能，其中热凝树脂综合性能较好；光固化树脂硬度高、刚性大、受力不易变形，但脆性大；热塑注射树脂韧性和弹性较高，但弹性模量低。为了更好地实现义齿修复，降低牙齿断裂的风险，填料和树脂基材形成的复合材料近来广受关注。

可用于口腔义齿的填料包括纤维（玻璃纤维、聚酰胺纤维、聚乙烯/聚丙烯纤维、天然纤维）和无机填料（金属氧化物、重金属、矿物质以及碳基纤维）[26]。纳米尺度的纤维和填料的加入普遍具有提高基材强度的作用。静电纺丝制备的聚乙烯醇纳米纤维添加到PMMA牙科复合材料中所获得的最大弯曲强度为5.1 MPa,弹性模量为0.8 GPa，韧性为170 kJ/m3[27]。纤维增强树脂的一个关键因素是填料在树脂中的分散性，聚集后的填料非但不会增强树脂，还会降低树脂的强度。在高性能芳纶纤维表面预先乳化一层PMMA微颗粒，再将这种含有“葡萄串”的纤维浸润在甲基丙烯酸单体中聚合形成纤维均匀分散的PMMA，当纤维质量分数为2.5%时，树脂强度提高了75%[28]。纳米颗粒如氧化锌、氧化锆等加入PMMA中同样可以改善义齿基树脂的弯曲拉伸性能，但过度添加也会导致部分不透明和压缩强度的下降，因而选择合适的填料比例对于最终树脂综合性能的平衡十分重要[29-31]。此外，义齿的制作加工工艺也会极大影响其使用性能，相关文献综述[32-34]中已系统报道了各种加工工艺，如CAD/CAM技术和3D打印技术。

高分子材料相较于金属、陶瓷等材料具有更大的孔隙率和粗糙度，更容易引起细菌生长，因而改善高分子材料的抗菌性具有重要意义。义齿佩戴者更是容易感染由白色念珠菌引起的义齿炎（Denture stomatitis），且炎症发生后如果不经治疗会产生疼痛和不适感。除了牙医的辅助治疗外，具有抗真菌感染能力的义齿材料能够帮助佩戴者降低感染风险。制备抗菌义齿材料的方法有两种。一是材料中添加抗菌物质，比如氧化锆纳米颗粒不仅具有增强树脂的作用，还可以降低白色念珠菌的黏附作用[35]；硅烷化的氧化锌纳米颗粒在不损害材料力学性能的同时有良好的抗真菌效果且色泽美观[36]；壳聚糖及季铵盐改性壳聚糖均能有效杀死白色念珠菌[37,38]。二是在材料表面制备抗菌涂层，比如抗菌肽唾液富组蛋白5和透明质酸通过层层自组装技术在PMMA表面形成涂层，具有抑制真菌黏附和形成生物膜的作用[39]；利用层层自组装技术在PMMA表面形成季铵盐改性壳聚糖和海藻酸钠涂层可以有效抑制真菌初始黏附和生物膜的形成，并且涂层对哺乳细胞具有生物相容性[40]。

2.2 树脂基复合材料

树脂基复合材料根据其增强材料不同又可以细分为复合树脂、聚酸改性复合树脂和纤维增强树脂复合材料。复合树脂是由甲基丙烯酸酯类树脂和无机颗粒填料复合而成；聚酸改性复合树脂是复合树脂和玻璃离子水门汀形成的杂化材料，性质介于两者之间，更接近于复合树脂；纤维增强复合树脂是由可聚合树脂和增强纤维组成的复合材料，具有比强度高、比模量大、抗疲劳性能好、美学性能良好等优点。树脂基复合材料在临床修复中的最大问题是聚合收缩和界面微渗漏引起的二次龋坏。聚合收缩的原因是柔性高分子链在固化后分子链运动缠绕，在树脂基材料中适当添加填料可有效改善聚合收缩现象，同时提高材料机械强度[41]。硅烷化改性填料可以利用表面基团和有机树脂形成共价键作用进而提高相容性，有效增强机械强度和降低聚合物收缩。Lewis等[42]进一步利用硅烷偶联剂在填料表面修饰硫代氨基甲酸寡聚物，可以在提升修复材料的断裂韧性同时不提高其收缩率。改善聚合物树脂本身结构也是一种降低树脂基修复材料收缩率的方法，比如在常用的双酚A-甲基丙烯酸缩水甘油酯（Bis-GMA）树脂上接枝甲硅烷基，材料在聚合时硅烷基间发生相互作用形成硅氧键，降低聚合收缩率，同时添加有该物质的齿科黏接剂呈现出可观的水相容性、低黏度和高双键转化率，且亲水性物质泄漏的程度显著降低[43,44]。Pérez-Mondragón等[45]设计合成了一种替代常用稀释剂的新型分子，该分子同时包含双官能团聚合物和苯环分子，既能发挥稀释作用，并且由于刚性分子的存在，又极大程度减少了由于稀释剂所引起的聚合收缩现象，同时合成的小分子也展示出对纤维细胞的高度亲和性。自修复牙科树脂概念的提出为牙科树脂微裂纹的修复提供了新思路。Huyang等[46]用硅烷化处理的微胶囊包裹聚丙烯酸液体并将微胶囊混合在含有锶氟铝硅酸盐颗粒的修复树脂中，当产生的裂纹刺破微胶囊时，内部的聚丙烯酸渗出继而和锶氟铝硅酸盐颗粒反应形成不溶性物质堵塞裂缝，防止裂缝扩展并实现修复效果。

修复树脂的聚合收缩会引起修复体边缘产生微渗漏，在细菌侵入感染的情况下容易导致二次龋坏，因而在修复材料中加入抗菌物质，提高修复树脂的抗菌性具有重要意义。最常用的抗菌剂是季铵盐，包括混合型季铵盐和聚合型季铵盐，其中聚合型季铵盐因一端含有双键可以和树脂基材料发生聚合，从而实现长效抗菌[47]。除了季铵盐外，抗菌肽、抗生素等抗菌物质也可以接枝在聚合物链上，有效杀死变异链球菌[48]。然而引入有机物质在某种程度上会影响修复材料的力学性能，添加具有抗菌性能的纳米材料可以同时实现抗菌和力学增强双重功能。Natale等[49]制备了同时含有磷酸银和磷酸钙颗粒的材料，银离子在紫外光作用下还原为纳米银颗粒产生抗菌作用，而预先添加的磷酸钙颗粒具有再矿化能力，含有两种纳米颗粒的材料表现出更高的断裂强度和弹性模量。Melo等[50]进一步将纳米银、季铵盐和纳米无定形磷酸钙共同加入到修复树脂体系中，纳米银具有扩散杀菌的作用，季铵盐起到接触杀菌的作用，纳米无定形磷酸钙可以快速提高周围pH，抵御酸性，促进再矿化。这种添加有多种功能物质的牙科材料不仅可以降低口腔生物膜的黏附，而且可提高树脂修复的界面强度和抗断裂能力，是一种同时实现机械强度和抗菌性能的新方法（图2）。

图2 牙科复合树脂多功能抗龋策略[50]Fig.2 Multifunctional anti-caries strategy of dental composite resin [50]

近年来关于抗菌材料的细胞毒性和动物遗传毒性的报道屡见不鲜，这提醒我们抗菌剂是一把双刃剑，在延长材料使用寿命和提高抗菌功能的同时也会对正常人体细胞组织造成潜在威胁。纳米银在和人外周血单个核细胞、人肺泡上皮细胞系（A549）、小鼠和人肺泡巨噬细胞、神经内分泌细胞、大鼠肝细胞、小鼠生殖细胞等不同种细胞接触时都显示出一定的细胞毒性[51-54]。纳米银的细胞毒性机理尚不清楚，初步观点认为，纳米银通过破坏细胞膜表面和释放自由基影响细胞的呼吸作用，进而引起细胞凋亡。纳米银的生物相容性和其尺寸、表面积、表面电荷、氧化还原电势、表面功能化和组成有密不可分的关系[55,56]。不同剂量的60 nm纳米银颗粒在培养28 d后没有发现明确的基因毒性，而小于12 nm的颗粒会影响早期鱼卵的发展，导致一定的DNA损伤[57]。因而，纳米银在实际投入使用时应具体产品具体评价。季铵盐的细胞毒性来源于其诱导产生的氧化应激和DNA损伤[58]，目前市场中还不存在含有季铵盐的口腔用品。抗菌材料在实际使用过程中，无论是作为药物、医疗器械还是化妆品均应遵循基本的安全性原则，在现有法律法规和指导原则下合理使用，适度添加并应对最终产品进行充分可靠的生物安全性测试，在其安全有效性经过充分验证后方可投入临床使用。生物相容性考量可以从产品的使用形式（接触部位和接触时间）和抗菌剂的作用机理、理化性能、添加剂用量等多角度进行论证[59]。

修复树脂中毒性小分子的渗出问题同样也受到广泛关注。双酚A是双酚A甘油酯的副产物，具有生育和繁殖毒性。尽管现有产品中双酚A的渗出浓度远低于人们日常摄入量，但是修复树脂依然是双酚A的一种来源，特别是对于使用窝沟封闭剂的儿童存在潜在风险，因而不含有双酚A 的修复树脂研究也日趋增多[60-62]。该类分子主要是以异山梨醇为骨架替代双酚A基团形成材料。以该分子为主体材料的窝沟封闭剂，其固化深度、维氏硬度、抗压强度/模量、水吸收/溶解度和流动性等多种性能均能和市场现有产品相媲美，且在该产品中未检出任何双酚A 单体，具有初步的生物相容性[63,64]。

黏接剂是一类填料含量较低的树脂基复合材料，根据其黏接位置的不同，又分为牙釉质黏接剂、牙本质黏接剂和修复材料黏接剂。相对于修复用树脂，黏接剂中含有黏接单体，黏接单体一端含有强极性的酸酐基团或磷酸基，能与牙齿硬组织中的钙离子形成离子键、配位键或者分子间作用力，分子另一端含有双键可以和修复树脂共聚合。黏接剂同样存在着龋坏感染的风险，添加杀菌物质至黏接剂中可以有效杀死变异链球菌并降低生物膜黏附，比如石墨烯纳米片、掺锶二氧化钛纳米颗粒以及包载抗菌药物的二氧化硅颗粒等[65-67]。赋予黏接剂再矿化功能也可以预防早期龋齿，Wang等[68]将荧光素钠和聚丙烯酸稳定的无定形磷酸钙加入到自酸蚀黏接剂中，所制备的黏接剂可以实现长达6个月的荧光显色以及胶原内外矿化和脱矿牙釉质/牙本质表面的矿化；Wu等[69]合成了一种由聚天冬氨酸稳定的含硅无定形纳米磷酸钙，并将该前聚体加入到自酸蚀酸蚀剂中。结果显示含有无定形磷酸钙的自酸蚀酸蚀剂可以稳定释放钙磷离子28 d，同时实现脱矿牙本质表面的持续再矿化。除了抗菌性，黏接剂更主要的性能在于实现有效稳定黏接。多酚作为一种普适性黏接基团同样可以加入到牙科黏接剂中用于提高黏接强度。Lee等[70,71]在聚合物上引入邻苯二酚基团并将聚合物加入到商用黏接剂中，结果显示含有邻苯二酚基团的聚合物可以提高黏接剂对牙本质的黏接性。当黏接剂所处环境中含有铁离子时黏接强度更高，进一步在多酚体系中引入硫醇化学作用可以有效提高牙本质和氧化锆之间的黏接力。Xu等[72]在聚氨酯甲基丙酸树脂端基上引入可以和脱矿牙本质胶原反应的异氰酸酯基团进而实现强牙本质黏接。除了在黏接剂中添加可与黏附面产生化学键的基团外，部分填料的加入也能增强材料的黏接性能。相对于纯的牙科黏接剂，含有酸改性二氧化硅纳米颗粒黏接剂的黏接强度可以提高29%[73]。解决牙本质黏接的关键问题是提高疏水性树脂在潮湿牙本质表面的铺展浸润性，因而两亲性分子的加入具有重要意义。具有两面效应的二氧化硅颗粒可以有效稳定牙本质黏接剂，同时在不产生细胞毒性的条件下增强牙本质界面的黏接性[74]。

3 口腔植入及组织重建用高分子材料

口腔植入材料是指部分或全部埋植于口腔颌面部软组织、骨组织的生物材料，用于修复口腔颌面部组织器官缺损并重建其生理功能，或为缺损、缺失的口腔颌面部组织器官的修复重建提供固位体，也可作为口腔颌面部疾患治疗的装置。口腔植入材料的基本性能要求包括良好的生物相容性、适宜的力学性能、良好的化学稳定性、可消毒灭菌、良好的加工成型性和临床操作性。目前临床用的植入体材料包括金属、陶瓷和有机高分子材料，有机高分子材料包括可降解材料（如壳聚糖、聚乳酸、胶原等）和不可降解材料（如聚四氟乙烯、硅橡胶、聚甲基丙烯酸甲酯等）。近年来，高性能高分子材料（如聚醚醚酮（PEEK）等）也在口腔植入材料中得到广泛关注。本部分从人工牙根材料、骨缺损人工修复材料和软组织修复材料3个方面进行介绍。

3.1 人工牙根材料

人工牙根是指牙种植体埋入骨组织的部分，其作用是将种植体上部结构承受的咬合力直接传递和分散到颌骨组织中。传统的钛及其合金材料因其良好的组织相容性而被广泛作为植入体使用。但细菌等引起的植入体炎症是目前植入体失效的主要原因，所以在植入体表面引入抗炎抗菌功效可以显著提高植入体使用寿命，常用的方法包括表面物理改性和化学接枝抗菌物质[75]。相对于游离菌，植入体表面的生物膜更不容易被清除，并且耐药性也是现有杀菌策略的弊端之一。Huang等[76]利用植入体表面的多巴胺涂层均匀吸附一层表面经D-半胱氨酸改性的纳米银颗粒，这样构建的植入体表面可以有效减少生物膜的聚集并通过释放银离子实现光谱杀菌。纳米柱所实现的机械杀菌也是有效改善植入体表面抗菌性能的方法。Jenkins等[77]研究了仿生钛纳米柱的杀菌效果，结果显示纳米柱诱导革兰氏阴性菌和阳性菌细胞壁的变形并刺穿细胞壁，但不引起细胞壁的分解或者破裂；同时纳米柱也可以抑制细菌细胞分裂，触发活性氧的发生，增加氧化应激蛋白的丰度。

由于钛及钛合金材料表面缺乏生物活性，未能与生物体实现良好整合性，因而进行植入体表面改性、提高骨整合性是植入体修复成功的关键因素。植入体表面的微纳米结构对细胞分化具有重要影响[78,79]，Kim等[80]研究了不同尺寸的凹槽图案对成骨细胞分化的影响，结果显示特殊的沟槽图案，即山脊宽度为2 μm，沟槽宽度为2 μm或4 μm时均能够有效促进临界尺寸颅骨缺损的骨再生。用聚己内酯膜可重现珍珠贝的形貌，实验证明珍珠贝的形貌能诱导间充质干细胞的成骨分化且结晶度高于化学诱导材料[81]。除了表面形貌可以调控细胞的黏附、增殖和分化行为，直接在植入体表面引入具有促骨效果的基团也是一种良好的植入体表面改性方法。Shi等[82]利用共价接枝的方法在植入体表面引入一种真菌组分，该组分可以刺激巨噬细胞成为促再生表型进而提高局部成骨性。Zhang等[83]利用基因工程手段制备了一种类胰岛素生长因子衍生物并利用儿茶酚黏附化学作用固定在植入体表面，此种改性方法不损坏表面接枝的蛋白结构性能，实验证实表面改性后的植入体可以更有效吸附小鼠胚胎成纤维细胞（NIH3T3）且促进其生长。

相较于单一功能，实现植入体表面的多种功能性，如抗菌和促骨再生等，具有十分重要的意义。Yuan等[84]在植入体表面通过水热法制备一层二硫化钼纳米片，再氧化生成一层多巴胺，最后在多巴胺上固定一层黏附生长因子（RGD），构建了MoS2/PDA-RGD涂层（PDA，聚多巴胺）。RGD的存在可以有效改善植入体表面和组织间的生物活性，促进间充质干细胞的成骨行为；同时二硫化钼在近红外作用下产生活性氧能有效杀死细菌。Liao等[85]利用电荷开关控制植入体表面的促成骨和抗菌行为转变，通过光聚合方式在植入体表面引入含有硫酸软骨素、抗菌肽和聚吡咯的导电涂层，该材料可以通过控制基材表面电荷，进而调控材料表面暴露的物质使其具备不同性能。当材料表面呈正电时，抗菌肽暴露在材料表面具有杀菌效果；相反，硫酸软骨素暴露在材料表面促进细胞铺展分化。Xu等[86]采用层层自组装作用构建了相转变溶菌酶膜和多聚磷酸复合涂层，该涂层可以实现有效抗菌黏附及促细胞黏附、增殖和成骨分化。Yang 等[87,88]制备了一系列含唾液蛋白启迪的多肽分子涂层，并深度研究了其矿化、抗菌及促成骨效果。多肽改性的树枝状高分子可以通过模拟富酪蛋白的吸附功能紧密附着在含钙生物材料表面，如骨、牙、碳酸钙等，诱导表面矿物质生成，同时也可以作为一个稳定黏附平台引入新物质，从而赋予材料表面多重功能[89]。利用细菌分泌含有CsgA-DDDEEK质粒在植入体表面形成一层稳定黏附的涂层，并进一步诱导生成一层致密羟基磷灰石，促进细胞黏附铺展并有效促进骨再生[90]。

植入体不仅和骨等硬组织接触，同样也和上皮结缔组织连接，近年来，植入体材料和软组织间的封闭和促进软组织再生的问题也进入人们的视野。软组织封闭可以预防细菌侵入和有毒物质刺激。Liu等[91]制备了嵌合肽使其吸附在植入体表面以增强植入后的软组织封闭进而提供初期保护作用。嵌合肽是由柔性链或者刚性链将促半桥粒形成的LNA3G3P和无机物靶向肽minTBP-1连接在一起而形成的两条不同长链肽。柔性链连接的多肽能有效促进半桥粒的形成并实现上皮密封（图3）。

高分子材料除了可以作为传统金属植入材料的表面涂层外，以PEEK为代表的高性能聚合物也可以直接作为植入体。PEEK是一种由醚醚酮单体通过逐步聚合反应而成的类牙色聚合物材料，具有类人骨的杨氏模量，也可以通过和碳纤维复合增强其弹性模量。PEEK作为植入体使用时不仅具有比钛植入体更低的应力屏蔽，同时具有和骨、牙釉质、牙本质相似的拉伸性能，因而是一种优良的修复材料[92]。以PEEK为基础的BioHPP已经作为一种临床产品在国外进行使用，可以作为全口义齿、牙冠等[93]。和传统植入体相似，PEEK植入材料表面也需提高抗菌和骨生成能力。Mo等[94]利用胶体光刻和等离子刻蚀技术在PEEK表面构建微纳米阵列，并证明无论是早期的机械拉伸效应还是后期的维度效应，微米尺度阵列均有助于产生杀菌效果，而对于纳米尺度阵列，杀菌效果来自于穿透效应。Liu等[95]在磺化PEEK表面镀铜，改性后表面可以通过捕获和接触杀菌两种方式有效杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），同时植入体表面的巨噬细胞还可以被活化和极化成为有更强吞噬能力的促炎表型。Xu等[96]构建了一个装载地塞米松和二甲基四环素的脂质体并通过多巴胺涂层吸附在植入体表面，结果显示这种涂层改性方法可以同时实现抗菌、抗炎和骨整合性三重功能。

图3 （a）嵌合肽实现植入体表面的上皮密封；（b）嵌合肽分子结构[91]Fig.3 （a） Epithelial sealing of implant surface by chimeric peptides; （b） Structure of chimeric peptides [91]

3.2 骨缺损修复人工材料

骨缺损人工修复材料是指用于替代和修复骨组织缺损、缺失解剖外形，重建已丧失生理功能的人工合成材料，口腔行业特指颌面骨缺损。骨缺损修复材料除满足基本植入体材料的生物安全性、物理力学性能外，还应满足骨引导、骨诱导、骨生成和/或骨改建等特殊生物功能，材料种类也包括陶瓷、金属、有机高分子及其复合材料[97]。在这里仅介绍近年来以有机高分子为主体的骨缺损修复材料及其发展现状。Subramaniam等[98]制备了一种羟基磷灰石/半水合硫酸钙/透明质酸的复合支架，并包载胶原酶后作为骨替代材料修复牙槽骨缺损。Lee等[99]构建了一种可降解注射复合材料用于骨缺损修复。材料主体为甲基丙烯酸改性的明胶和β-TCP的混合材料，辅助添加剂为光引发剂，在挤出到骨缺损部位后，利用紫外光照射使材料发生交联。这种可注射水凝胶可以不受骨缺损形状限制并在生长过程中保持它原有的体积和形状，同时该材料具有高度的细胞活性和成骨分化能力。相对于其他植入体和修复材料，口腔修复材料面临着更复杂的环境，比如酶、细菌和电解质等，因而需要在加速新骨生成速率的同时保持在复杂口腔环境中的稳定性。Li等[100]将mRNA-21包裹在含有聚乙二醇（PEG）的原位光聚合形成的纳米颗粒中，PEG可以减少蛋白吸附，削弱纳米颗粒和细菌或者酶之间的作用力，进而保护RNA片段在口腔环境中不被破坏。而当纳米颗粒被细胞吞噬后，外壳破裂释放内部包含的RNA片段，促进间充质干细胞向成骨细胞分化。多孔的Bio-Oss颗粒可以作为支架材料，为骨生长提供空间，同时引入纳米颗粒后可以加速骨再生进程（图4）。间充质干细胞是用于骨组织工程的有效策略。Hasani-Sadrabadi等[101]通过在海藻酸钠侧基接枝双健、多巴胺和RGD，设计制备了具有可见光交联、组织黏附和促进细胞相容性等多种功能的水凝胶材料，该材料可以进一步包裹牙龈干细胞和羟基磷灰石颗粒聚集体用于促进颌骨再生。

3.3 软组织重建材料

口腔软组织重建材料主要是以硅橡胶/聚四氟乙烯为首的赝复假体。硅橡胶是一种由硅原子和氧原子交替连接形成高分子主链的一大类合成弹性体，具有优良的理化稳定性和生理惰性，无毒、无气味、无刺激，在体内环境中具有良好的耐老化性能，生物相容性优良，能耐受苛刻的消毒条件，是目前理想的颌面假体修复材料。不过硅橡胶分子极性极小，制品表面能低，表面具有强疏水性，和组织细胞的亲和力差，固位力弱，可以采用表面改性、辐射表面接枝、等离子表面处理等方法进行表面处理或者共混改性。聚四氟乙烯是一类高结晶度、化学性能非常稳定的白色聚合物，其经过拉伸后可以制备生成具有微细纤维相互连接而形成的蓬松网孔状结构的膨体聚四氟乙烯（ePTFE）。ePTFE具有良好弹性、柔韧性和易塑型的性能，同时允许周围组织细胞有限地长入其中，具有良好的组织结合性，并发症少。

图4 纳米颗粒结合Bio-Oss材料用于牙槽骨修复示意图[100]Fig.4 Schematic diagram of alveolar bone repair using nanoparticles combined with Bio-Oss materials [100]

骨组织再生屏障膜是用于牙周引导组织再生术中隔离上皮细胞、引导组织再生的材料。常规屏障膜是以胶原、聚乳酸等可降解生物材料为主体，经静电纺丝而制成的膜。通过添加抗菌药物或促成骨因子可以改善材料的临床使用性能。载银和羟基磷灰石颗粒的聚乳酸/醋酸纤维素膜可以在增强抗菌性能的同时促进牙周组织再生[102]；通过静电纺丝制备的丝素蛋白膜，其表面生成羟基磷灰石后同样也可以促进成骨分化[103]；聚乳酸/明胶包裹纳米氧化镁颗粒制备的阻隔膜具有生物降解和抗菌促骨双功能性[104]；聚己内酯/氧化锌纳米颗粒通过静电纺丝构筑的膜材料在体外具有可降解性、骨传导性和抗菌性能，在体内老鼠牙周缺损模型中也证明这种膜具有组织再生潜力[105]；以聚己内酯为基础构建不同图案的纳米纤维膜，在其表面生成一层聚多巴胺涂层，聚多巴胺可以促进羟基磷灰石矿化进而加速牙齿相关干细胞的成骨分化，这种多尺度的材料设计可以模拟复杂的细胞外环境并促进牙周组织再生和骨修复[106]；可注射性水凝胶在作为牙周阻隔再生膜时可以适应不同的骨缺损性状，进而减少手术治疗前的裁剪过程，方便操作。通过海藻酸钠包裹立方氧化铜和多巴胺改性的二氧化硅纳米颗粒，制备具有可注射性能的自适性骨缺损修复材料。所制备的材料能够在蓝光照射下释放活性氧抗菌；在近红外光照射下刺激骨再生，同时蓝光条件下生成的活性氧可以氧化一价铜离子为二价铜离子，协同增强促骨作用[107]（图5）。

4 其他口腔用高分子材料

口腔辅助修复材料包括印模材料、研磨和抛光材料、排龈材料、牙周膜片和口腔溃疡、组织创面愈合治疗辅助材料等。其中，印模材料可用于记录或重现口腔软硬组织外形以及关系，要求具有良好的生物安全性、合适的稠度、亲水性、工作时间和凝固时间、柔软度和弹性，凝固后足够的压缩强度和撕裂强度，精确的细节再生性和尺寸稳定性等，近年来常规使用的材料多是以海藻盐、琼脂和橡胶材料为主，具有十分成熟的工艺和产品，本文不做详述。

牙釉质是人体中最硬的组织，是羟基磷灰石在有机质调控下形成的有序排列复合结构。龋病或者牙齿磨损会引起部分或者全部牙釉质缺失，除去前面提到的修复树脂进行牙体填补外，在缺失部位直接诱导生成牙釉质并再矿化十分有意义。现有的手段包括溶液直接诱导矿化，蛋白/多肽分子诱导矿化以及水凝胶驱动矿化等[108-112]，虽然这些方法都能模拟生成羟基磷灰石的化学成分，但都无法实际模拟牙釉质的多级组装结构，不能媲美牙釉质独特的力学特性。模拟天然牙釉质结构和其功能性仍然是一个重要挑战。Chen等[113]设计了一种仿生氧化铝模板（AAO膜）辅助的双层胶可于普适性界面上构建具有良好取向的羟基磷灰石晶体。所获得的矿物质具有有序排列结构，呈现52 GPa的弹性模量和0.73 GPa的纳米硬度，其性能均和天然牙釉质接近。Shao等[114]使用他们设计的磷酸钙离子团簇物质，原位挥发三乙胺后形成大量无定形磷酸钙并沿着牙釉质釉柱外延方向生成新生晶体。Wang等[115]利用相转变溶菌酶膜和合成多肽分别模拟牙釉蛋白的N端和C端功能，溶菌酶膜对基材具有强的普适性和黏附力，多肽固定在膜的表面有利于无定形磷酸钙颗粒的取向排列，然后进一步转化为类牙釉质结构的羟基磷灰石晶体。Yu等[116]制备了从纳米到微米级多尺寸仿牙釉柱结构的材料（图6）。首先以超长羟基磷灰石纳米纤维为基材，然后将其打印制备获得取向排列的纳米线阵列，再在特殊的模具中使纳米阵列取向排列，并通过油酸酯将各个纳米阵列组装在一起，最终形成模拟牙釉质结构的材料。

图5 可注射组织诱导再生材料示意图[107]Fig.5 Schematic diagram of injectable tissue regenerated materials [107]

图6 仿牙釉质结构材料制备示意图[116]Fig.6 Schematic diagram of preparation of enamel-like structure materials [116]

牙本质相较于牙釉质组成有更多的有机物质，且具备牙本质小管的结构，小管和牙髓腔连接存在一些神经传感信号，当牙本质小管因各种原因暴露在环境中时，牙齿会感受到明显疼痛。有效缓解牙本质敏感症状的方法包括采用钾离子等神经极化物质和有效封堵牙本质小管两种方法，因而实现牙本质胶原内/外矿化、封堵牙本质小管不仅是一个科学问题，同样也可以解决临床病症。树枝状高分子、生物活性玻璃、自组装多肽等都能诱导胶原矿化[117]。本课题组设计了一系列不同末段功能团的聚酰胺胺型树枝状高分子（PAMAM），并分别验证了他们在牙釉质表面的仿生矿化和牙本质内部的胶原矿化效果[118-121]。如端基带有磷酸根的PAMAM可以作为牙釉蛋白类似物诱导酸蚀后牙釉质表面再矿化，形成类似牙釉柱结构的羟基磷灰石并在动物体内展现同等效果[122]。端基带有羧基的PAMAM可以非胶原蛋白的功能，深入牙本质小管胶原内部，实现胶原内矿化，进而深度封堵牙本质小管[123]。磷酸改性的PAMAM同样也可以利用其疏水空腔包载疏水性抗菌药物，在实现牙本质深度矿化的同时释放杀菌药物抵御细菌对牙本质的酸蚀，多重防护保持牙齿健康[124]。Yu等[125]制备了一种载有表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)纳米羟基磷灰石的介孔二氧化硅材料，该材料在实现牙本质小管封堵的同时，能抵御酸性环境和磨损。原因在于介孔二氧化硅在接触牙本质表层后首先封堵牙本质小管，降低牙本质小管的通透性，再释放包裹的EGCG和钙磷离子，EGCG具有抑制生物膜形成的作用，而钙磷离子诱导牙本质小管内部及表层的深度矿化。Li等[126]研制了一种快速形成超薄纳米膜的材料，能实现牙本质小管的深度封堵和表面有效抗污。该纳米膜是由聚乙二醇（PEG）改性的溶菌酶经三(2-羧乙基)膦（TCEP）还原形成的乳液自发聚集形成的。所制备的纳米膜具有十分优异的抗污性能，能有效抑制金黄色葡萄球菌生物膜的形成。特别值得注意的是，涂覆有该纳米膜的牙本质片可以在模拟唾液孵育的环境中诱导羟基磷灰石在牙本质小管内部从表面向小管中空处逐步生长，进而实现牙本质小管内部的深度矿化和表面封堵，其封堵深度是现有临床产品的6倍（大于60 μm）。同时该纳米膜也具有优异的生物相容性，有望作为新一代牙齿脱敏产品服务于公众。

牙齿再生及功能复现是科学研究中始终未突破的难点问题，而其中最重要的功能是牙根再生。生物牙根的构建依赖于干细胞和支架材料，近年来有很多关于不同类型干细胞的分化和再生能力的研究，如牙科卵泡细胞（DFCs）和人脱落乳牙提取的干细胞（SHEDs）都具有相似的生牙分化能力，其中DFCs具有更高的增殖速率和更强的成骨和脂肪生成能力，而SHEDs表现出增强的迁移能力和出色的神经分化潜力。两种细胞分别和处理后牙本质基质混合后均能成功在体内环境促进牙组织再生[127]。牙本质基质自身已被证实存在一系列可溶性和不溶性的信号分子能促进牙再生。牙本质基质和海藻酸钠混合物制备的生物墨水具有可精准打印、良好细胞活性和牙再生潜力等特点，未来可以作为支架材料用于口腔再生医学[128]。经过处理的牙本质基质中加入具有促牙生长能力的生长因子（TGF-β1和BMP4）后可以产生具有颈部密封功能的新生牙根[129]。Chen等[130]组合双重支架材料分别模拟牙周膜和牙小管/牙本质复合体的细胞外基质环境来共同促进牙根再生。有序排列的PLGA/明胶静电纺丝片材和处理后的牙本质基质（APES/TDM）用于牙周膜再生，天然的牙本质小管细胞外基质和处理后的牙本质基质（DPEM/TDM）用于模拟牙小管再生，将两种基质分别和牙干细胞进行共培养后，两者均能诱导干细胞在体外环境下成牙分化。接种有干细胞的APES/TDM/DPEM支架在移植到猪嘴12周后生成了类牙根组织。

5 总 结

本文介绍了高分子材料在口腔预防医学、修复医学和再生医学3个领域的主要应用和前景，并阐述不同产品的性能要求和现存问题。口腔预防用高分子材料主要包括：（1）菌斑显示剂（帮助幼儿养成良好口腔卫生习惯）；（2）防龋材料（通过在牙面上形成保护性膜抵御细菌侵蚀和脱矿，维持口腔微生物菌态平衡，提升牙面对酸/微生物等物质的抵御能力是其重要研究方向）；（3）口腔修复用高分子材料（主要是以丙烯酸酯类单体聚合而成的复合树脂材料，可以用于微小缺损填充和义齿修复，提高其使用寿命是目前面对的重要难点，增强材料的防龋抗菌、力学强度和环境稳定性是主要解决途径，其中平衡抗菌性能和细胞相容性间的关系对于产品的实际临床应用具有十分重要意义）；（4）口腔植入和组织再生用高分子材料（以种植体材料和颌面组织修复材料为主，改性植入体材料表面以降低种植体炎症和促进周围软/硬组织修复是近年来备受关注的热点研究问题，植入体与天然组织间的生物相容性、力学适配能力对其临床修复效果呈正相关性，暂时还无完全适配天然组织的材料）；（5）其他高分子材料（除了常规辅助用技工产品外，利用生物技术、组织工程、仿生手段等先进方法制备类天然牙釉质、牙本质和牙根的功能材料也处于蓬勃发展时期，如何完全模拟和替代天然组织的结构和功能仍任重而道远，希望未来可以实现临床转化和产品应用）。