犬范科尼综合征的综合防治

王含弘 曾绮雯 杨韵

摘要：范科尼综合征是一种肾小管复合转运缺陷病，主要引起各物质在肾脏的转运障碍，如糖、氨基酸、碳酸氢盐等，最终导致代谢性酸中毒、肾衰及由此引起的各种代谢性继发症。范科尼综合征分为遗传性和获得性，饲喂某些冻干粮与犬的获得性范科尼综合征似乎存在一定的相关性，在北美、澳大利亚和欧洲被越来越多地报道，应当引起亚洲地区的警惕和重视。对范科尼综合征的病因、流行病史、发病机理、临床症状、诊断、治疗和预后等方面进行了综述，以期为该病的预防和诊断提供参考。

关键词：范科尼综合征;肾小管功能;全氨基酸尿;糖尿;犬

犬的范科尼综合征（Fanconi syndrome，FS）是一种肾小管复合转运缺陷病，1978年由Bovee等[1]首次描述于犬。由于近端肾小管对多种物质重吸收障碍，患犬产生葡萄糖尿、全氨基酸尿、不同程度的磷酸盐尿、碳酸盐尿和尿酸盐尿等有机酸尿，亦可同时累及近端和远端肾小管，伴有肾小管性蛋白尿和电解质过多丢失，进而引起各种代谢性并发症，如高氯性代谢性酸中毒、低血钾、高尿钙和骨代谢异常等[1-4]。肾衰竭是常见的后遗症[5]。

FS无特异性临床症状，主要表现为多饮多尿，脱水及体重减轻等[6]。

1 病因及流行病史

FS根据病因分为遗传性和获得性。遗传性FS在犬最为常见，作为巴森吉犬的一种家族遗传型疾病而著名，也出现在其他品种的犬身上，如边境梗、惠比特犬和爱尔兰猎犬等[4，7，8]。在美国，多达10%的巴森吉犬可能患有该病，主要在4～7岁首次表现临床症状[9]。获得性FS通常是暂时性的，最常见的致病因素是一些肾毒性药物，如庆大霉素、四环素、咪唑硫嘌呤等;或继发于肾脏疾病、重金属中毒、钩端螺旋体感染、巴贝斯虫感染和某些疾病的并发，如原发性甲状旁腺功能减退和威尔逊病[10-14]。

自2007年以來，在北美和澳大利亚，饲喂冻干粮食品的犬中有许多获得性FS的病例（>1 000只犬）[15-17]。2014年在英国和瑞士分别报道了一例由冻干粮引起的犬获得性FS[18，19]。2015—2017年在日本报道了3例食用冻干粮引起的犬FS[20，21]。一些小品种犬似乎更容易出现与冻干粮相关的获得性FS，如吉娃娃、马耳他犬、约克夏犬、西部高地白梗这些体重在10 kg以下的小型犬。这种倾向可能源于小型犬相比大型犬所摄入的冻干粮的比例更大，或者是小型犬比大型犬对这些冻干粮反映出更强的敏感性[16，18，20]。当较多量、较长期地摄入冻干粮，即使是中型犬也有可能会患上FS。已知短头颅犬对食用冻干粮相关的FS敏感性较低，然而，也有因食用冻干粮出现FS的法国斗牛犬病例[16，20]。

2 发病机理

FS是由于近端肾小管功能受损导致的多种中小分子重吸收障碍综合征。有研究表明，巴森吉犬的遗传性FS是由于FAN 1基因的纯合突变所致[3，22]。药物是引起获得性FS的常见原因。其机制和近端小管上皮细胞内吞功能的异常相关，还和这一过程中能量代谢障碍相关[23]。药物代谢产物在肾小管内蓄积影响细胞内氧化磷酸化过程，ATP生成不足，缺乏足够的能量支持肾小管转运物质[10， 23]。

一些宠物冻干粮似乎会引起近端肾小管大量损伤，从而出现糖尿和代谢性酸中毒。冻干粮中导致犬发生FS的具体成分尚未确定[15]。在美国食品药品监督管理局和其他机构的调查中，这些由家禽制成的冻干粮掺加了少量抗生素和其他化学物质。但还没有明确的证据表明就是这些污染物导致了犬的获得性FS[24]。

3 临床症状

最突出的临床症状是多饮多尿，其他症状如食欲不振、体重减轻、虚弱、呕吐、腹泻和精神沉郁也很常见[8， 17， 19， 25]。多尿常因葡萄糖渗透性利尿所致，溶质的清除增加和重吸收减少导致渗透性利尿，尿比重降低[2];或由于低血钾导致远端肾小管和集合管受损，引起肾小管浓缩功能障碍。实验室检查发现肾小管性酸中毒、持续性的糖尿伴随正常血糖、全氨基酸尿、尿酸尿、蛋白尿和等渗尿，也可出现低钙血症、低磷血症和低钾血症[1-4， 6， 17， 25]。最初，尿素氮和血清肌酐在正常范围内，但随着肾功能衰竭而出现异常[6]。

3.1 葡萄糖尿

犬FS中，伴随正常血糖的葡萄糖尿是其最明显的临床特征[4，6]。然而，也有不表现葡萄糖尿的FS患犬[4]。持续的轻度高血糖提示犬一定程度上葡萄糖不耐受[7]。

3.2 蛋白尿和氨基酸尿

常检测到少量低分子量肾小管性蛋白尿，如合并肾病综合征可有大量蛋白尿。由于近端肾小管重吸收氨基酸减少，出现严重的氨基酸尿症[3， 4]。在FS中，存在两种排泄氨基酸的模式。大多数患犬表现为全氨基酸尿，只吸收50%～96%过滤后的氨基酸，而正常犬吸收97%～100%过滤后的氨基酸[6， 25]。另一种模式类似犬的胱氨酸尿症：患犬表现胱氨酸尿，对蛋氨酸、甘氨酸和一些二碱基氨基酸的重吸收存在轻微缺陷，而其他氨基酸的重吸收则是正常的[1，3，25]。

3.3 低血磷、低血钙、低血钠症

尿中磷酸盐丢失是范科尼综合征的重要特征之一。低磷血症可导致三磷酸腺苷生成受损，进一步促进近端肾小管溶质吸收不良[7]。患犬常有高尿钙，由于同时存在多尿，很少发生肾结石和肾钙化。该病高尿钙的发生机制不明，可能与近端肾小管参与钙重吸收的蛋白质的再循环异常有关[3]。肾脏长期过量丢失钙和磷，会使矿物质从骨骼慢性转移，导致低磷性骨软化症。但实际临床中很少出现在患犬身上[2，6，25]。尿钠大量丢失可引起低血压、低血钠和代谢性碱中毒，需补充氯化钠以改善症状。近端肾小管钠重吸收减少， 运输到远端肾小管的钠增多， 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起继发性失钾，导致低钾血症。

3.4 肾小管代谢性酸中毒

代谢性酸中毒可作为FS的另一个临床特征[2]。该病患犬远端肾小管酸化功能正常， 但由于近端肾小管重吸收碳酸氢盐离子障碍，常伴有Ⅱ型肾小管性酸中毒，表现为高血氯性代谢性酸中毒，必要时应补充大量碱剂。

4 诊断

由于临床症状往往非特异性，获得全面的病史很重要。兽医在检查4～7岁的巴森吉犬时，应对FS保持高度的怀疑，也有一些巴森吉犬在2岁时出现症状。其他品种的犬在1岁或1岁以下较常见[9]。一些宠物冻干粮可能正对犬构成威胁，因此犬的饮食也可作为诊断的重要依据，应仔细向主人询问。

结合临床症状、尿液分析和血液检查结果，当患犬表现有伴随正常血糖的持续性尿糖时，就应当考虑FS。碳酸氢盐的重吸收障碍会导致代谢性酸中毒，尿酸氨基酸明显升高，可以证实诊断[17]。

5 治疗

获得性FS在临床症状和化验指标的异常是可逆的，可通过治疗原发病祛除病因，并提供长期的支持疗法。治疗的重点是纠正代谢性酸中毒和补充损失的电解质[8]。治疗方案应根据个体情况制定，仔细的监测对于治疗非常重要。患犬可能对其肾小管缺陷有很好的代偿，然后迅速地失代偿为严重急性肾衰竭[25]。监测应包括血清肌酐、尿素氮、电解质和碳酸氢盐浓度的测定。

5.1 支持疗法

根据碳酸氢盐的丢失情况补充碱剂，治疗代谢性酸中毒。患犬的近端肾小管对碳酸氢盐重吸收障碍，然而升高日粮碱的摄入量会增加尿损失，不能很好地改善血浆碳酸氢盐浓度。因此，要使酸碱平衡恢复到正常水平，可能需要大量的碱。建议治疗目标为可耐受的血浆碳酸氢盐浓度（12～18 mEq/L），而不是正常浓度[25]。

伴低血钾者应同时补钾，注意补钠和纠正酸中毒可加重低血钾。酌情补足含盐液体 （钾、钠和钙等），一定要防止发生脱水。补磷会加重低血钙及骨病， 应并用维生素D以防治骨病，从小剂量开始逐渐加至足量。为防止肾钙化，应监测血钙和尿钙排出量，尿钙排出量以不超过正常排出量为宜。低尿酸血症、氨基酸尿、葡萄糖尿一般无需治疗[6]。

如重金屬中毒和药物损害等所致的FS，应防止继续接触毒物并促进毒物排泄， 禁用肾毒性药物。发生肾衰竭者需予以透析或肾移植治疗。

5.2 饮食疗法

治疗管理的另一个重点是保证提供充足的淡水[25]。除非存在氮质血症，否则动物应维持正常饮食[16]。患有多尿症的犬应补充多种维生素，以取代因尿液排出而流失的微量矿物质和维生素。应通过喂食高脂饲料来维持蛋白质的平衡。高质量的蛋白质饮食，以弥补尿氨基酸的流失。在晚期肾功能不全的犬中，选择较低含量的蛋白质补充氨基酸的饮食是可取的，以减缓肾脏疾病的发展[17]。

大多数情况下，对于食用冻干粮所致的FS，在停止饲喂冻干粮后1～8个月内，尿糖尿的症状消失[16，17，19-21]。受影响较严重的动物可能需要以解决电解质、矿物质、酸碱和氨基酸损失为目标的治疗。

6 预后

患犬的预后取决于肾脏损害的病因和程度[25]。遗传性FS多因未及时诊断与治疗，较早出现肾衰竭而死亡。获得性FS由于原发病因不同而有差异。病程从几周到几年不等，有些犬在疾病发作的几个月内死亡，死亡原因主要是肾乳头坏死所致的急性肾衰竭;一些犬在数年内保持病情稳定，并且通常不会发展为慢性肾衰竭[6， 25]。

巴森吉犬在原发性FS诊断后的中位生存时间为5.25年，计算出的估计寿命中位数在11.3～12.1年，与未患病的犬的预期寿命相比并没有明显缩短[9]。这些犬大多数都接受了碳酸氢盐和钾补充剂的积极治疗，以最大程度地减少酸碱度异常和电解质缺乏。然而在其他犬种中往往预后不良，犬在初步诊断为FS后存活时间不到5个月，可通过饮食限制以减少代谢性毒物沉积[11]。遗传性FS病犬的长期预后似乎比现有的兽医文献中的预期要好。这可能是因为在过去几十年中，人们对该病的认识不断提高，导致了早期诊断的趋势。以补充为基础的支持疗法和主人对犬的长期管理可以很好地改善疾病的发展方向[9]。

7 展望

FS是一种获得性或遗传性疾病。伴随正常血糖的葡萄糖尿可作为临床诊断要点，疾病后期常由于肾功能衰竭和代谢性酸中毒导致死亡。自2007年以来，与摄入宠物冻干粮相关的获得性FS受到越来越多的关注。在北美、澳洲和欧洲，犬的获得性FS已然成为严重的健康问题，在亚洲却很少报道，这些冻干粮同样被饲喂于亚洲国家的犬，由此推测临床中存在大量漏诊的可能。目前，关于冻干粮引起FS的致病机制尚未明确，亚洲兽医应对犬的FS提高警惕，并提醒宠物主人们饲喂宠物冻干粮可能会引起的相关健康问题。

参考文献：

[1] BOVEE K C，JOYCE T， REYNOLDS R， et al.  Spontaneous Fanconi syndrome in the dog[J]. Metabolism，1978，27（1）：45-52.

[2] MAINKA S A. Fanconi syndrome in a basenji[J]. Canadian veter-inary journal-revue veterinaire canadienne， 1985， 26（10）：303-305.

[3] BOVEE K C， JOYCE T， REYNOLDS R， et al. The fanconi syn-drome in Basenji dogs： a new model for renal transport defects[J]. Science，1978，201（4361）：1129-1131.

[4] BOVEE K C， JOYCE T，BLAZER-YOST B， et al. Characterization of renal defects in dogs with a syndrome similar to the Fanconi syndrome in man[J]. J Am Vet Med Assoc，1979，174（10）：1094-1099.

[5] VERHELST D，MONGE M，MEYNARD J L， et al. Fanconi syn-drome and renal failure induced by tenofovir： a first case report[J]. American journal of kidney diseases，2002，40（6）：1331-1333.

[6] ESCOLAR  E， P?REZ-ALENZA  D， D?AZ  M，et al. Canine Fanconi syndrome[J]. Journal of small animal practice， 2010，34（11）：567-570.

[7] DARRIGRAND-HAAG R A， CENTER S A，RANDOLPH  J F，et al. Congenital Fanconi syndrome associated with renal dysplasia in 2 Border terriers[J]. J Vet Intern Med， 1996，10（6）：412-419.

[8] BOMMER N X，BROWNLIE S E，MORRISON  L R， et al. Fanconi syndrome in Irish wolfhound siblings[J]. J Am Anim Hosp Assoc，2018，54（3）：173-178.

[9] YEARLEY J H， HANCOCK D D， MEALEY K L. Survival time， lifespan， and quality of life in dogs with idiopathic Fanconi syndrome[J]. Journal of the american veterinary medical association，2004，225（3）：377.

[10] HALL A M，BASS P，UNWIN R J. Drug-induced renal Fanconi syndrome[J]. QJM，2014，107（4）：261-269.

[11] HILL T L， BREITSCHWERDT E B， CECERE T，et al. Concurrent hepatic copper toxicosis and Fanconi's syndrome in a dog[J]. J Vet Intern Med，2008，22（1）：219-222.

[12] MASTRORILLI C， DONDI F， AGNOLI C， et al. Clinicopathologic features and outcome predictors of Leptospira interrogans Australis serogroup infection in dogs： a retrospective study of 20 cases （2001-2004）[J]. J Vet Intern Med，2007，21（1）：3-10.

[13] PARK J Y， PARK J H， HAN H J， et al. Transient acquired Fanconi syndrome with unusual and rare aetiologies： A case study of two dogs[J]. Veterinární medicína，2020，65（1）：41-47.

[14] FREEMAN L M，BREITSCHWERDT E B，KEENE B W，et al. Fanconi's syndrome in a dog with primary hypoparathyroidism[J]. J Vet Intern Med，1994，8（5）：349-354.

[15] Igase M，Baba K，Shimokawa M T，et al. Acquired Fanconi syndrome in a dog exposed to jerky treats in Japan[J]. Journal of veterinary medical science，2015，77（11）：1507-1510.

[16] THOMPSON  M  F， FLEEMAN L M， KESSELL A E， et al. Acquired proximal renal tubulopathy in dogs exposed to a common dried chicken treat： retrospective study of 108 cases （2007-2009）[J]. Aust Vet J， 2013，91（9）：368-373.

[17] HOOIJBERG E H，FURMAN E， LEIDINGER J， et al. Transient renal Fanconi syndrome in a Chihuahua exposed to Chinese chicken jerky treats[J]. Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere， 2015，43（3）：188-192.

[18] FERGUSON E. Fanconi syndrome in dog in the UK[J]. Veterinary record， 2014，174（14）：352-357.

[19] MAJOR A， SCHWEIGHAUSER A， HINDEN S E， et al. Transient Fanconi syndrome with severe polyuria and polydipsia in a 4-year old Shih Tzu fed chicken jerky treats[J]. Schweizer archiv für tierheilkunde，2014，156（12）：591-596.

[20] YABUKI A，IWANAGA T， GIGER U， et al. Acquired Fanconi syndrome in two dogs following long-term consumption of pet jerky treats in Japan： case report[J]. J Vet Med Sci， 2017，79（5）：818-821.

[21] IGASE M， BABA  K， SHIMOKAWA  M  T， et al. Acquired Fanconi syndrome in a dog exposed to jerky treats in Japan[J]. J Vet Med Sci，2015，77（11）：1507-1510.

[22] CHAUDHURY I， STROIK D R， SOBECK A. FANCD2-controlled chromatin access of the Fanconi-associated nuclease FAN1 is crucial for the recovery of stalled replication forks[J]. Molecular & cellular biology，2014，34（21）：3939-3954.

[23] 陳志新， 张 磊，陈丽萌. 近端肾小管能量代谢障碍导致范可尼综合征的机制[J]. 中华肾脏病杂志， 2019，35（7）：544-547.

[24] SHERIDAN  R， MIRABILE J， HAFLER K. Determination of six illegal antibiotics in chicken jerky dog treats[J]. J Agric Food Chem，2014，62（17）：3690-3696.

[25] SETTLES E L，SCHMIDT D. Fanconi syndrome in a labrador retriever[J]. Journal of veterinary internal medicine，1994，8（6）：390-393.