基于网络药理学的“柴胡-黄芩”药对干预足细胞病变作用机制探索

窦一田 尚懿纯 刘春柳

摘 要 目的：預测辛通畅络法载体——复方肾苏Ⅱ之君药“柴胡-黄芩”药对干预足细胞病变的可能作用靶点与机制，为辛通畅络法防治足细胞病变序贯临床和基础研究的开展提供参考。方法：基于中药系统药理学技术平台（TCMSP）数据库，检索柴胡、黄芩化学成分及其对应靶点蛋白，借助Cytoscape 3.2.1软件绘制“中药-成分-靶点”网络图。在OMIM数据库、DrugBank数据库及DigSee在线文本中检索足细胞病变相关靶点，利用Venny 2.1.0在线作图工具获取其与“柴胡-黄芩”作用靶点的交集基因。分别应用STRING数据库及Cytoscape 3.2.1软件的“CytoNCA”插件构建交集基因蛋白质-蛋白质相互作用关系（PPI）网络图并进行拓扑学分析，获取核心预测靶点。借助DAVID数据库对交集基因进行基因本体（GO）功能注释及京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集，并通过OmicShare Tools在线作图平台实现富集结果的可视化。结果：基于TCMSP数据库检索结果，获得有对应靶点的活性成分44种，其中柴胡13种、黄芩32种，豆甾醇为两者共有成分;潜在作用靶点较多的化合物为槲皮素、山柰酚、汉黄芩素等;节点度值较高靶点蛋白为前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、PTGS1、核受体共激活因子2、热休克蛋白90α等，分别与37、30、25、25个活性成分相关联。获取“柴胡-黄芩”作用靶点与足细胞病变相关靶点交集基因20个，包括PTGS2、VEGFA、MMP9、TNF、IL6等。上述交集基因的PPI网络图共包含节点20个、连线110条，MMP9、VEGFA、IL6等基因处于核心位置。GO分析结果显示，共获得生物信息条目154个（P<0.05），包括生物过程条目139个、细胞组成条目8个、分子功能条目7个。其中，生物过程主要涉及一氧化氮生物合成过程的正调控、炎症反应、免疫反应等，细胞组成主要涉及细胞外间隙、胞外区、质膜外侧等，分子功能主要涉及蛋白质结合、细胞因子活性、生长因子活性等。同时，获得KEGG通路富集条目47个（P<0.05），主要涉及细胞因子-细胞因子受体相互作用、类风湿关节炎、疟疾、癌症信号通路等相关信号转导途径。结论：复方肾苏Ⅱ之“柴胡-黄芩”药对活性成分可能通过细胞因子-细胞因子受体相互作用、类风湿关节炎、疟疾、癌症信号通路等相关信号转导途径作用于MMP9、VEGFA、IL6、TNF等靶点，从而发挥对足细胞病变的干预作用。

关键词 网络药理学;“柴胡-黄芩”药对;足细胞病变;靶点;机制

ABSTRACT   OBJECTIVE： To predict the potential target and mechanism of Xintong Changluo Method carrier-Compund Shensu Ⅱ couplet medicine of Bupleurum falcatum-Scutellaria baicalensis intervening in podocyte lesion， and to provide reference for the development of sequential clinical and basic research of Xintong Changluo Method in the prevention and treatment of podocyte lesion. METHODS： Based on TCMSP database， chemical components and target protein of B. falcatum and S. baicalensis were retrieved， and Cytoscape 3.2.1 software was used to draw a “TCM-component-target” network. The targets related to podocyte lesion were searched from OMIM database， DrugBank database and Digsee online text， and the intersection genes of above targets and “B. falcatum-S. baicalensis” target were obtained by Venny 2.1.0 online mapping tool. The protein-protein interaction （PPI） network was constructed by STRING database， and the core targets were obtained by topology analysis of the network by using CytoNCA plug-in Cytospace 3.2.1 software. With the help of DAVID database， the function of Gene Ontology （GO） was annotated and KEGG pathway was enriched; and the enrichment results were visualized through OmicShare Tools online mapping platform. RESULTS： Based on retrieval results of TCMSP database， 44 active components were obtained， involving 13 of B. falcatum and 32 of S. baicalensis; stigmasterol is common component of B. falcatum and S. baicalensis. Quercetin， kaempferol and wogonin were the compounds with main potential targets. The target proteins with high node degree were prostaglandin endoperoxide synthase 2 （PTGS2）， PTGS1， nuclear receptor coactivator 2 and heat shock protein 90α， which were associated with 37， 30， 25 and 25 active components respectively. Twenty genes were obtained from the interaction between “B. falcatum-S. baicalensis” and podocyte lesion related targets， including PTGS2， VEGFA， MMP9， TNF and IL6. PPI network diagram of the above intersection genes contained 20 nodes and 110 lines， with MMP9， VEGFA， IL6 and other genes at the core. The results of GO analysis showed that a total of 154 biological information items were obtained （P<0.05）， including 139 biological process items， 8 cell composition items and 7 molecular function items. Among them， biological processes mainly involved in the positive regulation of NO biosynthesis process， inflammatory response， immune response. Cell composition mainly involved in extracellular space， extracellular region， external side of plasma membrane， etc.， and molecular function mainly involved in protein binding， cytokine activity， growth factor activity， etc. At the same time， 47 KEGG pathways were obtained （P<0.05）， mainly including cytokine-cytokine receptor interaction， rheumatoid arthritis， malaria， cancer signaling pathways. CONCLUSIONS： The active components of Compund Shensu Ⅱ couplet medicine of “B. falcatum-S. baicalensis” may act on MMP9， VEGFA， IL6， TNF and other targets through cytokine-cytokine receptor interaction， rheumatoid arthritis， malaria， cancer signal pathway， so as to play its intervention effect on podocyte lesion.

KEYWORDS   Network pharmacology; Couplet medicine of “Bupleurum falcatum-Scutellaria baicalensis”; Podocyte lesion; Target; Mechanism

生理状态下，足细胞附着于肾小球基底膜（GBM）外侧，是肾小球滤过屏障的重要组成部分;同时，作为高度特异性终末分化细胞，足细胞一旦损伤脱落就很难再生[1]。目前学者普遍认为，足细胞病变广泛存在，是微小病变肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、狼疮性肾炎以及糖尿病肾病等常见原发、继发性肾小球疾病的共同病理改变[2]。进入21世纪后，伴随足细胞病变概念的提出及全球足细胞病变发生率的显著上升[3]，该病的防治日益被肾脏病专业领域的学者所关注。近年来，中医药对足细胞病变的防治介入广泛，其疗效确切、卫生经济学效益较好，逐渐成为慢性肾脏病（CKD）足细胞病变综合防治的重要组成部分[4]。但由于中医学独特的理论体系，其物质基础阐释与作用机制分析仍属“短板”，而网络药理学技术的发展使特定疾病的中医药干预靶点与机制途径预测成为可能[5]。鉴于此，本研究以既往证实可有效延缓足细胞病变进程的辛通畅络法载体——复方肾苏Ⅱ之君药“柴胡-黄芩”药对为例[6-7]，基于网络药理学技术初步探索中医药干预足细胞病变的针对性靶点与潜在机制，为辛通畅络法干预足细胞病变序贯临床与基础研究的开展提供参考。

1 材料与方法

1.1 “柴胡-黄芩”活性成分及潜在靶点收集

研究基于中药系统药理学技术平台（TCMSP）数据库（https：//tcmspw.com/tcmsp.php）进行，设置口服生物利用度（OB）≥30%、类药性指数（DL）≥0.18[8]，分别以“柴胡”“黄芩”为关键词，检索两味药材的化学成分及其对应靶点蛋白，并剔除无对应靶点的成分。将检索条件设置为“Organism：Homo sapiens”，在UniProt KB数据库（http：//www.uniprot.org/）中查询活性成分潜在靶点蛋白的对应基因。

1.2 “中药-成分-靶点”网络图构建

将“1.1”项下检索所得的柴胡、黄芩包含的活性成分及其对应的靶点基因导入Cytoscape 3.2.1软件中，构建“柴胡-黄芪”药对的“中药-成分-靶点”网络图，以可视化图形直观展示药物成分与潜在靶点间的作用关系，并借助该软件的“Cyto NCA”插件进行拓扑学分析。

1.3 疾病靶点基因的筛选

以“Minimal change nephropathy”“Focal segmental glomurular sclerosis”“Membranous nephropathy”“Diabetic nephropathy”等足细胞病变的相关疾病为关键词，在OMIM数据库（http：//omim.org/）、DrugBank数据库（https：//www.drugbank.ca/）和DigSee在线文本（http：//210.107.182.61/geneSearch/）中检索与足细胞病变相关基因。

1.4 蛋白质相互作用网络构建

将柴胡、黄芩活性成分潜在靶点蛋白的对应基因与足细胞病变相关基因分别上传至Venny 2.1.0在线作图工具（http：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）中，绘制韦恩图以获取交集基因。将“柴胡-黄芩”与足细胞病变的交集基因导入STRING数据库（https：//string-db.org）中，获取交集基因蛋白质-蛋白质相互作用关系（PPI）网络图，并通过Cytoscape 3.2.1软件的“CytoNCA”插件对PPI网络进行拓扑学分析，获取节点的节点度、介度性和中心紧密度等网络拓扑特征值。其中，节点度指和该节点相关联的边的条数，介度性指经过网络中某一点的最短路径数目在所有节点的最短路径数目中所占的比例，中心紧密度指该节点到网络中其他所有节点的平均距离的倒数;三者的值越高表示该节点在网络中越重要[9]。

1.5 基因本体（GO）功能注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集

基于DAVID数据库（https：//david.ncifcrf.gov/）对“柴胡-黄芩”与足细胞病变的交集基因进行GO功能注释和KEGG通路富集分析。设置物种为“Homo sapiens（人）”，标识符（Identifier）为“Official gene symbol（官方名称）”，保留P<0.05的富集条目，并按照P值从小到大进行排序。选择排名前20位的条目导入OmicShare Tools在线作图平台（http：//www.omicshare.com/tools/index.php/），实现富集分析结果的可视化。

2 结果

2.1 “柴胡-黄芩”药对化学成分筛选结果

基于TCMSP数据库，在OB≥30%、DL≥0.18的筛选条件下共检索到52种化学成分，剔出无对应靶点的化学成分后，最终共筛选得到活性化学成分44种。共有13种成分来自柴胡、32种化学成分来自黄芩，其中豆甾醇为柴胡、黄芩相同成分。“柴胡-黄芩”活性化学成分基本信息详见表1。

2.2 “中药-成分-靶点”网络图分析结果

“柴胡-黄芪”药对的“中药-成分-靶点”网络图详见图1[图中，节点代表中药及其对应的活性成分（活性成分标签由M+TCMSP编号最后4/5位数字表示）、靶点蛋白，连线代表中药与活性成分、活性成分与潜在靶点间的关系]。由图1所知，该图共包含节点267个、连线834条。其中，中药节点2个、活性成分节点44个、靶点蛋白节点221个。拓扑学分析结果显示，该网络中潜在作用靶点较多的化合物为槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、黄芩素、β-谷甾醇等，节点度值依次为149、51、45、37、37;节点度值较高靶点蛋白依次为前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2，又称COX-2）、PTGS1、核受体共激活因子2（NCOA2）、热休克蛋白90α（HSP90α）、雄激素受體（AR）等，分别与37、30、25、25、22个活性成分相关联。

2.3 “柴胡-黄芩”作用靶点与足细胞病变相关靶点交集基因筛选结果

经检索获取足细胞病变相关基因140个、柴胡作用靶点186个、黄芩作用靶点119个。将其导入Venny2.1.0在线作图工具制作韦恩图（见图2）后，获取“柴胡-黄芩”作用靶点与足细胞病变交集基因20个，其中9个为柴胡与黄芩共同作用靶点[PTGS2、VEGFA、MMP9、TNF、IL6、MCP1（又称CCL2）、TGFB1、IL8（又称CXCL8）、CDKN1A]。

2.4 PPI网络的构建与分析结果

“柴胡-黄芩”作用靶点与足细胞病变相关靶点交集基因的PPI网络图见图3（图中，节点表示交集基因对应蛋白，每条边表示PPI关系）。拓扑学分析结果显示，该网络图包含节点20个、连线110条;根据中心度、介度性、中心紧密度等参数判定，MMP9、VEGFA、IL6、TNF、PTGS2等基因处于核心位置，其拓扑学参数详见表2（由于RUNX1T1未与其他蛋白相连，故表中无其参数）。

2.5 GO基因注释与KEGG通路富集结果

通过GO基因注释分析得到154个条目（P<0.05），包括生物过程条目139个、细胞组成条目8个、分子功能条目7个。生物过程主要以一氧化氮生物合成过程的正调控、炎症反应、免疫反应等为主要富集条目;细胞组成主要涉及细胞外间隙、胞外区、质膜外侧等;分子功能主要涉及蛋白质结合、细胞因子活性、生长因子活性等，详见表3、表4、表5。

KEGG通路富集获得条目47个（P<0.05）。其中，主要富集条目为细胞因子-细胞因子受体相互作用、类风湿关节炎、疟疾、癌症信号通路等。“柴胡-黄芪”作用靶点与足细胞病变相关靶点交集基因的KEGG通路富集分析结果（前20位）见图4（图中，纵坐标为通路名称，横坐标为富集因子，气泡大小表示富集于该条目上的基因个数，气泡越大，表示该条目富集个数越多;气泡颜色表示P值），KEGG通路富集信息表（前20条）见表6。

3 讨论

辛通畅络法系天津市名中医曹式丽教授的特色中医肾病学术观点。在前期临床与基础研究过程中，本课题组以具有典型足细胞病变特征的局灶节段性肾小球硬化（FSGS）模型大鼠为研究对象，以辛通畅络法之载体——复方肾苏Ⅱ的相关作用机制阐释为切入点，开展了系列研究，证实了复方肾苏Ⅱ可有效减少FSGS模型大鼠尿蛋白排泄，有效延缓足细胞形态变化及凋亡进程[6，10-11]。同时，本课题组基于系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）大鼠模型的研究结果表明，复方肾苏Ⅱ可有效调控IL6介导的肾组织免疫损伤[12]。尽管辛通畅络法系列研究的前期结果已提示复方肾苏Ⅱ具有多相调控足细胞病变的可能性，但现有研究内容往往是根据跟踪现代医学、分子生物学相关机制新发现而确定的，难免存在“散、浅、杂”的局限性，科研思路与研究内容亟待创新、优化。复方肾苏Ⅱ之君药“柴胡-黄芩”系曹式丽教授蛋白尿中医临证治疗之“辛通畅络”常用药对，且其单体成分亦是复方肾苏Ⅱ的重要药效成分[13];加之柴胡、黄芩所具有的广泛生物活性，涵盖抗氧化、抑制环氧合酶、抗炎等多种药理作用，且二味药材配伍后应用，可增加柴胡皂苷、黄芩苷等有效成分的溶出，增强抗炎、抗氧化等药理效应[14]。因此，笔者认为，通过网络药理学技术进行复方肾苏Ⅱ之君药“柴胡-黄芩”药对干预足细胞病变潜在靶点的预测，存在提升科研创新能力、进而拓展该方整体科研思路与内容的可能性。

一般认为，正常足细胞由胞体、主突及足突构成。其中，相邻足突交错锚定于GBM，并形成裂孔隔膜（SD）。SD由基因、细胞活性因子及信号通路等多层次调控，以防止大分子蛋白漏出[15]。病理状态下，以细胞骨架重构、黏附性降低、迁移性升高以及凋亡发生为主要表现的足细胞病变将最终导致足细胞自GBM脱落[16];与此同时，残存的足细胞由于胞体的代偿性肥大、足突的增宽融合、肾小球滤过屏障通透性的异常增加，从而导致蛋白尿的产生[17]。上述足细胞病变特点是阐释“柴胡-黄芩”乃至复方肾苏Ⅱ足细胞病变防治机制的重要切入点。

本研究结果表明，槲皮素、山柰酚、汉黄芩素、黄芩素、β-谷甾醇等作用靶点较多，为“柴胡-黄芩”主要活性成分。PPI拓扑学分析结果显示，MMP9、VEGFA、IL6、TNF、PTGS2（又称COX-2）等靶点处于网络核心位置。目前认为，肾脏基质金属蛋白酶9（MMP9）多源于足细胞，MMP9基因启动子位点的特异性去甲基化参与并调节了高糖培养基中人足细胞上皮细胞向间充质细胞转分化（EMT）的发生[18];IL6作为重要炎症因子，可通过信号转导及转录激活因子3/肌球蛋白轻链阻断局部黏着斑动态，破坏细胞骨架组织，导致足细胞迁移运动增加[19];VEGFA与足细胞损伤密切相关，其可通过调控足细胞标志蛋白Nephrin的表达而诱导足突融合[20];TNF与足细胞功能障碍和凋亡密切相关，其功能丧失可显著逆转足细胞凋亡[21]。此外，COX-2为肾血流动力学及炎症反应的关键调节因子，在足细胞损伤时异常激活，故抑制COX-2的表达可使足细胞免受损伤[22]。以上内容提示，柴胡、黄芩活性成分可能主要通过调控上述靶点来实现对足细胞骨架损伤、迁移、凋亡及炎症反应等病理进程的多相调控。

信号通路作为细胞外分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应，在诸多生理、病理过程中发挥重要作用[23]。KEGG通路富集结果显示，癌症、细胞因子-细胞因子受体相互作用、类风湿关节炎、疟疾、乙型肝炎等相关信号通路可能是“柴胡-黄岑”药对干预足细胞病变的主要调节通路。Toll样受体（TLR）信号通路作为炎症反应的经典信号通路之一，是疟疾、类风湿关节炎等疾病的重要调节机制，亦与NF-κB信号通路共同参与足细胞损伤过程[24-25]。嘌呤霉素氨基核苷可导致体外培养的足细胞中TLR4表达量增多，进而导致NF-κB活化，诱发炎症反应[26];反之，NF-κB的活化亦可促进足细胞TLR4高表达，导致炎性损伤[27]。既往研究显示，TGF信号通路参与细胞生长、分化、凋亡等多个细胞过程[28]，从属于癌症、细胞因子-细胞因子受体相互作用等信号通路[29-30]。有研究指出，在高糖刺激下，TGF-β/Smad信号通路激活，可诱导足细胞凋亡[31]。磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）作为细胞生长、代谢、凋亡重要通路，是常见的癌症信号通路[32]。在足细胞病变中，由CD2相关蛋白（CD2AP）介导PI3K募集于质膜，并刺激足细胞中PI3K依赖的Akt信号转导，诱导足细胞结构、功能完整性损伤，甚至凋亡[33]。前期辛通畅络法系列研究结果表明，复方肾苏Ⅱ可通过抑制Notch-PI3K/Akt通路異常激活，逆转足细胞EMT进程，修复足细胞损伤[11]，这在一定程度上提升了其他KEGG富集通路预测结果的可靠性。

综上所述，本研究运用网络药理学方法，通过对冗繁数据信息的整合分析，初步实现了对“柴胡-黄芩”干预足细胞病变可能靶点、机制途径与生物过程的预测。然而，网络药理学尚处于探索阶段，数据来源仅限于在线开源数据库，其数据涵盖范围与可靠性仍有待提高，靶点蛋白及其与信号通路间的作用机制尚处于生物信息分析层面，仍需基础与临床研究予以进一步验证。

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（收稿日期：2020-10-15 修回日期：2021-01-08）

（编辑：林 静）