参芪益心方对慢性心力衰竭患者心肌能量代谢的影响

2021-04-08韩宇博邹国良隋艳波王晓雪李卫忠

海南医学院学报 2021年6期

吴繁，刘莉，韩宇博，金娟，邹国良，隋艳波，王晓雪，李卫忠

（1.黑龙江中医药大学，2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨150040）

在过去的三十年中，慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的治疗已经取得了显著的进展。随着对其病机研究的不断深入，衰竭心肌能量代谢的状态逐渐成为人们关注的焦点，CHF 与心肌能量缺乏以及底物利用紊乱密切相关［1，2］。以往研究证实中药在改善CHF 患者血流动力学、心室重塑及神经体液系统调节方面都发挥了积极的作用［3-6］。近年来许多实验研究亦表明益气活血中药对衰竭心肌的能量代谢发挥着积极的调节作用［7-11］，本课题组前期动物实验亦证实基于“益气温阳、活血利水”法的参芪益心方具有调节心衰大鼠心肌能量代谢的作用［12，13］。本研究在前期动物实验基础上进一步探讨参芪益心方对CHF 患者心功能、心肌能量消耗（MEE）及血清游离脂肪酸（free fat acid，FFA）的影响，为中医药可通过优化心肌能量代谢治疗慢性心力衰竭提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

64 例患者均为2016 年1 月～2017 年1 月在黑龙江中医药大学附属第一医院心血管病一科住院的CHF 患者，随机分为两组。入组64 例，剔除3 例。其中治疗组30 例，男性16 例，女性14 例，平均年龄（63.03±6.62）岁，平均病程（3.91±2.68）年，基本病因冠心病20 例，高心病7 例，扩心病3 例，NYHA 心功能Ⅱ级13 例，Ⅲ级17 例；对照组31 例，男性13例，女性18 例，平均年龄（62.94±7.12）岁，平均病程（3.89±2.54）年，基本病因冠心病22 例，高心病6例，扩心病3 例，NYHA 心功能Ⅱ级12 例，Ⅲ级19例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》的伦理准则。

1.2 诊断标准

西医诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》拟定。中医辨证参照《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》及《中药新药临床研究指导原则（试行）》拟定。主症：心悸，气短，畏寒肢冷，喘息不得平卧，咳吐粉红色泡沫样痰，浮肿。次症：乏力，自汗，口唇青紫，胸闷（痛），腹胀，尿少。舌脉：舌质暗（或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫），苔白腻或白滑，脉涩、细促或结代。凡具备主症中前3 项中至少2 项，后3 项中至少1 项，次症中1 项者符合中医辨证标准，结合舌脉，即可诊断。

1.3 纳入标准

（1）符合CHF 西医诊断标准；（2）心功能Ⅱ级或Ⅲ级；（3）中医辨证符合心气（阳）虚，血瘀水停型；（4）患者知情同意。

1.4 排除标准

（1）有肝脏、肾脏、内分泌系统或血液系统等严重原发性疾病或患有肿瘤的患者；（2）心源性休克、严重室性心律失常、Ⅱ度及Ⅱ度以上房室传导阻滞、风湿性心脏病、急性冠脉综合征、未修补的瓣膜病、心包病变、先天性心脏病、安装起搏器者等；（3）妊娠及哺乳期患者；（4）过敏体质或对多种药物过敏者；（5）精神异常或医生认为依从性不好者；（6）合并影响下肢运动疾病或无法完成6 分钟步行试验者。

1.5 治疗方法

两组均予低盐低脂饮食、戒烟、合理运动、注意休息、避风寒等基础治疗。对照组给予利尿剂：氢氯噻嗪片；ACEI 制剂：福辛普利；β 受体阻滞剂：琥珀酸美托洛尔；醛固酮受体拮抗剂：螺内酯；抗血小板药物：拜阿司匹灵；5%葡萄糖注射液100 mL，磷酸肌酸钠2.0 g，每日一次静点；5%葡萄糖注射液150 mL，异舒吉20 mg，每日一次静点。治疗组于此基础上联合参芪益心方。参芪益心方组成：太子参、黄芪、丹参、益母草、葶苈子、甘草等，每日一剂水煎，早、晚各150 mL 温服。两组均治疗3 周。

1.6 观察指标及检测方法

1.6.1 中医证候积分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》评定两组治疗前后中医证候积分，主症按无、轻、中、重分别计0、2、4、6 分，次症按无、轻、中、重分别计0、1、2、3 分。

1.6.2 中医证候疗效标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》。（1）显效：主症及次症基本或完全消失，治疗后证候积分为0 或降低≥70%；（2）有效：治疗后证候积分降低≥30%，＜70%；（3）无效：治疗后证候积分降低＜30%；（4）恶化：治疗后证候积分超过治疗前。

1.6.3 心功能相关指标测定两组治疗前后6 分钟步行距离（six-minute walk distance，6MWD）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）及血清N-末端B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）浓度。

1.6.4 心肌能量代谢指标测定两组治疗前后血清FFA 浓度、收缩末左心室内径（left ventricular in⁃ternal diameter at end-systole，LVIDs）、收缩末左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness at endsystole，LVPWTs）、左心室射血时间（left ventricular ejection time，LVET）和左心室每搏输出量（left ven⁃tricular stroke volume，LVSV）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）。计算心肌能量消耗（myocar⁃dial energy expenditure，MEE）值。MEE=cESS×LVET×LVSV×心率×4.2×10-4。其中cESS 为左心室收缩末圆周室壁应力（circumferential end-sys⁃tolic wall stress，cESS）。cESS=｛SBP×（LVIDs/2）2×［1+（LVIDs/2+LVPWTs）2/（LVIDs/2+LVP⁃WTs/2）2］｝/｛（LVIDs/2+LVPWTs）2－（LVIDs/2）2｝。

1.6.5 安全性指标血、尿常规，肝、肾功能及不良反应。

1.7 统计学处理

所有数据采用SPSS 17.0 统计学软件进行分析处理，计量资料以（±s）表示，采用t 检验；等级资料用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医证候积分比较

治疗后两组中医证候积分均低于治疗前，且治疗组疗效优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）Tab 1 Comparison of TCM syndrome score before and after treatment（score，±s）

注：组内比较，*P＜0.05。

组别治疗组对照组治疗后9.67±4.90*12.71±6.34*2.091 0.041 n 30 31 t P−−治疗前23.27±5.57 23.00±7.03 0.166 0.869

2.2 两组证候疗效比较

治疗组显效14 例，有效14 例，无效2 例，加重0例，总有效率93.33%；对照组显效7 例，有效19 例，无效5 例，加重0 例，总有效率83.87%，治疗组优于对照组（Z=−2.065，P=0.039）。

2.3 两组心功能指标比较

治疗后两组6MWD 和LVEF 均较治疗前提高，血清NT-proBNP 浓度低于治疗前，且治疗组疗效皆优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后心功能比较（±s）Tab 2 Comparison of cardiac function before and after treatment（±s）

注：组内比较，*P＜0.05。

组别n 6MWD (m)治疗前治疗后治疗后LVEF (%)治疗前治疗后NT⁃proBNP (pg/mL)治疗前治疗组对照组250.23±35.30 241.90±24.26 1.077 0.286 371.83±145.66*467.45±190.47*2.197 0.032 30 31 t P 356.00±46.73*328.29±51.80*2.191 0.032 40.17±4.89 41.29±4.94 0.890 0.377 49.37±5.79*45.90±5.93*2.311 0.024 1 038.20±255.07 1 027.61±239.46 0.167 0.868

2.4 两组心肌能量代谢指标比较

两组治疗后cESS、MEE 及血清FFA 浓度均低于治疗前，且治疗组疗效皆优于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.5 安全性指标

两组治疗前后血、尿常规及肝、肾功能等安全性指标均未出现有意义的变化，且治疗过程中无不良反应记录。

表3 两组治疗前后心肌能量代谢指标比较（±s）Tab 3 Comparison of myocardial energy metabolism indexes before and after treatment（±s）

注：组内比较，*P＜0.05。

组别n cESS (Kdynel/cm2)治疗前213.71±38.87 212.92±35.26 0.083 0.934治疗后100.36±15.46*109.64±13.92*2.311 0.024治疗后570.62±53.05*709.87±57.21*9.849＜0.001 MEE (cal/min)治疗前120.58±28.28 120.77±23.49 0.023 0.982 FFA (μmol/L)治疗前870.21±61.75 861.91±54.72 0.556 0.580 30 31治疗组对照组t P治疗后172.69±19.19*191.24±30.62*2.824 0.006

3 讨论

CHF 可以归为祖国医学中“心水”、“心悸”、“喘证”、“痰饮”和“水肿”等范畴。本病病机可归纳为“阳化气，阴成形”功能的失衡，其中“阳化气”不足为发病基础，“阴成形”太过为重要条件。CHF 患者发病初起以心气亏虚为主，渐损及阳，火不暖土则脾阳无以温运，日久累及肾阳，逐渐出现阳气温煦气化之力不足，而至阴无以化的病理症状。气血津液无力化为阴精，而化为有形之阴邪，即瘀血、水饮等，或瘀于脉道血络之内，或停于脏腑腔隙之间，最终发为本病。

综上，CHF 的病位在心，涉及脾肺肾三脏，病机特点为本虚标实，形气俱病。参芪益心方中黄芪、太子参共为君药，益气补中以固其本。桂枝、淫羊藿为臣药，可温心、肾之阳，桂枝兼通血脉、助阳化气而行水。佐以丹参、益母草、葶苈子活血利水，祛痰定喘以治其标；白术、茯苓相伍，健脾助运，利水祛湿；仙鹤草补虚以强心力。甘草为使，功在调补，其调之用有二：一调三焦之元气，二调诸药之药性；其补之用强中土而益气。

中医学认为，人体的一切生命活动都离不开气的运行，而气化的过程与机体能量代谢息息相关，气化功能的紊乱往往伴随着能量代谢的异常。心气亏虚贯穿于心衰病发展的始末，心肌细胞能量代谢障碍同样发生于CHF 的整个病程［14］。

心脏的舒缩运动尤其是收缩运动是一个做功的过程，依赖于心肌细胞代谢产生的能量，MEE 是一个能够全面体现心肌能量消耗的超声指标。大样本临床证据显示，在校正基线年龄、性别、危险因素、LVEF、纤维蛋白原、血浆肌酐浓度等因素后，MEE 增加仍是心脏死亡事件的独立预测因子［15］。CHF 患者的MEE 整体呈升高水平。从中医学角度来看，“形归气”，形的失常会耗伤人体之气。CHF患者心气（阳）不足，无力推动心脉中津血运行，大量津血停聚于心腔中。这种“血形”、“津形”的异常，日久成瘀、成饮，形成内在的病理产物，逐渐耗损心气，可表现为MEE 的增加。参芪益心方重用补气之品，气行则血行，同时配以活血利水的丹参、茯苓和益母草等药物，使瘀饮得化，津血得行，整体上降低CHF 患者的MEE。

正常情况下，心脏能量的60%～90% 依赖于FFA 氧化，10%～40%来源于葡萄糖代谢，这些能量底物对应了脾胃运化水谷所产生的精微物质。《灵枢·营卫生会》有云：“谷入于胃，以传与肺，五脏六腑，皆以受气”，人体脏腑及周身百骸皆需水谷精微充养。随之“化生精，气生形”，水谷精微通过各脏腑气化运动充盈本脏腑之精，而精能化气，脏腑之气充沛调畅，各脏腑功能才得以正常运行。衰竭心肌的底物代谢功能紊乱，也就是心脏气化能力减弱，无以充分化水谷之精为本脏之精。所谓“气归精，精归化”，气虚则精无以生，精亏则气无以化，循环往复，导致心功能障碍［16］。

在心肌能量代谢的过程中，利用单位质量的氧，葡萄糖氧化可产生的ATP 高于脂肪酸氧化。心功能异常时，为保证能量的连续输出，首要代谢底物由FFA 转换为葡萄糖，导致心肌细胞与血清FFA 水平升高。有研究证明在伴有高FFA 水平的肥胖大鼠心肌细胞中观察到有脂质沉积，FFA 还可能通过iNOS-NO 途径介导心肌细胞凋亡导致心功能受损［17］。另有证据显示CHF 患者的死亡率与血FFA 水平呈正相关性［18］，血清FFA 的动态变化对预测CHF 患者的结局存在重要意义［19］。在本研究中，参芪益心方降低了CHF 患者的血清FFA 水平。全方以益气扶阳为本，同时配伍活血利水之品改善CHF 患者各脏腑的气化功能。从现代医学角度看，益气温阳、活血利水治法改善了CHF 患者血流动力学紊乱，使心肺功能得以恢复，进而改善了机体的缺氧状态，在细胞层面上增加了对心肌细胞的氧供给进而改善心肌细胞的线粒体功能。现代药理学研究证实黄芪和丹参的主要成分能够提高线粒体功能，降低FFA 水平，改善受损心肌细胞的能量代谢状态［20，21］。因此参芪益心方可能是通过逆转衰竭心肌能量底物的代谢重构状态，减轻了FFA 在心肌细胞中的堆积。而另外一种可能则是参芪益心方通过降低心肌细胞中FFA 浓度使心肌细胞对底物的利用由FFA 更多地转向对葡萄糖的利用，产生相对更多的能量。

本研究结果显示，参芪益心方可以改善CHF 心气（阳）亏虚、血瘀水停型患者的中医证候及心功能，同时可降低心衰患者MEE 和血清FFA 水平，提示参芪益心方对衰竭心肌能量代谢产生了积极的影响，然其干预心肌能量代谢的具体机制值得更深入地探索挖掘。