抗结核药品导致严重骨髓抑制一例并文献复习

刘鑫 郭乐 仵倩红

骨髓抑制是抗结核药品治疗中经常发生的且严重的药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)，相关文献报道发生率在3.3%～10%[1-4]。轻度骨髓抑制通过及时停药及对症治疗后骨髓造血功能可恢复正常，但少数重度骨髓抑制的患者极易因出血、感染等导致严重的并发症，甚至死亡。笔者通过对陕西省结核病防治院2020年收治的1例耐多药结核病(MDR-TB)患者抗结核治疗过程中产生的严重骨髓抑制导致死亡的临床资料进行回顾性分析，了解其发生、发展规律，以期在结核病患者治疗过程中能进行有针对性的预防，减轻骨髓抑制等严重不良反应的发生。

一、临床资料

患者，女性，24岁，未婚。以“发现双侧颈部包块1个月余”为主诉，于2020年1月19日入住我院治疗，于入院前1个月(2019年12月18日)无诱因发现双侧颈部数枚肿大包块，最大面积约3 cm×3 cm，质韧，活动度差，轻压痛，无发热、盗汗、乏力，无咳嗽、咳痰、咯血，无胸闷、心慌等症状，在当地医院按“颈部淋巴结炎”给予抗感染(药品名及剂量不详)治疗3 d，效果不佳，后包块逐渐增大，患者到空军军医大学附属西京医院行“右颈部包块穿刺”活检，病理报告为淋巴结结核(图1，2)。患者为进一步治疗来我院，门诊以“双侧颈部淋巴结结核”诊断收治入院。发病以来，患者神志清楚，精神及食纳欠佳、二便正常，体质量未减轻。既往身体健康，否认结核病病史及其接触史，有卡介苗接种史，否认输血史，无药物及食物过敏史，无工业毒物、粉尘、放射性物质接触史，无疫区、疫情、疫水接触史，无吸烟史，无饮酒史。

图1，2 淋巴结活检显示慢性肉芽肿性炎伴明显坏死，抗酸染色阳性(HE ×100)，提示为结核分枝杆菌感染

入院体格检查：体温36.5 ℃，脉搏94次/min，呼吸频率21次/min，血压110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质量42 kg，BMI为16.8。患者全身营养状况差，皮肤黏膜无皮疹及出血点，双侧颈部Ⅱ、Ⅲ区可见数枚肿大淋巴结，局部淋巴结融合成团，边界不清晰，大小约5 cm×5 cm，质韧，活动度差，表皮红肿，局部破溃，流少量脓液。

入院时实验室检查：病理报告为右颈部淋巴结结核(图1，2)。胸部CT：左肺下叶及右肺叶胸膜下结节灶。血常规：白细胞计数4.6×109/L[正常参考值(4～10)×109/L]，中性粒细胞计数2.5×109/L[正常参考值(2～7)×109/L]，嗜酸性粒细胞0.01(正常参考值0.005～0.01)，红细胞计数3.71×1012/L[正常参考值(3.8～5.1)×1012/L]，血红蛋白112 g/L(正常参考值115～150 g/L)，血小板计数238×109/L[正常参考值(109～361)×109/L]，总蛋白59 g/L(正常参考值60～82 g/L)，白蛋白30 g/L(正常参考值34～50 g/L)，白蛋白与球蛋白比值1.03(正常参考值1.2～2.3 g/L)，血尿素氮2.18 mmol/L(正常参考值2.5～6.5 mmol/L)，血肌酐40 μmol/L(正常参考值58～96 μmol/L)。结核抗体阴性，结核蛋白芯片LAM抗体阳性，结核感染T细胞斑点试验阳性。

诊疗过程：患者入院后完善相关检查，给予抗结核、保肝、手术等治疗。各时间段治疗情况见表1。

表1 患者住院期间血液系统异常时间点及相关诊疗过程

续表1

本例患者因外院淋巴穿刺病理确诊颈部淋巴结结核收住入院，入院后给予3H-R-Z-E/12H-R初治抗结核方案。前4周即出现白细胞减少(2.5×109/L～3.8×109/L)，停用抗结核药品，经升白细胞治疗后恢复正常；第5周患者因感到关节疼痛及视力下降，调整抗结核治疗方案为异烟肼(0.3 g/次，1次/d)和利福喷丁(0.6 g/次，2次/周)；第6、7周白细胞轻度减少，继续行抗结核治疗；第8周“粒系、巨核系细胞”突然下降近乎为0，随后继发感染性休克，经治疗、抢救，患者最终死亡。血细胞下降的原因可能有：(1)抗结核药品引起的骨髓抑制；(2)骨髓结核；(3)自身血液系统疾病；(4)过敏反应。患者入院后血细胞正常，从开始行抗结核药品治疗后第10天出现粒系细胞降低，暂停抗结核药品后早期粒系细胞可恢复正常，随着治疗时间的增加，血细胞减少的程度及范围逐渐增大(由粒细胞系扩大至红细胞系及巨核系)，且很难纠正，说明血细胞的减少与抗结核药品的使用剂量、疗程呈正相关。此外，骨髓穿刺病理未见肉芽肿、肉芽肿坏死、原始幼稚细胞，故可排除骨髓结核及白血病的可能，因抗结核治疗期间嗜酸性粒细胞未升高，且无过敏等现象，也排除过敏反应导致的骨髓抑制，综合分析考虑为抗结核药品引起的骨髓抑制是导致患者血细胞减少的主要原因。在抗结核治疗期间全程使用的药品为异烟肼、利福平或利福喷丁，而吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇仅在入院前3周使用，故考虑异烟肼、利福平、利福喷丁可能为引起骨髓抑制的主要药品，不排除吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇的可能。患者的死因与骨髓重度抑制继发感染性休克有关，本例患者的骨髓穿刺病理已排除骨髓结核导致骨髓抑制的可能，感染性休克期间除新发肺部磨玻璃阴影外(图3～6)，全身未见结核表现，而痰涂片阴性基本也排除耐药肺结核的可能，故排除耐多药结核病引起患者死亡的可能。

图3～6 患者胸部CT片(2020-03-16)，病灶部位呈新发磨玻璃状阴影。图3为右肺上叶前段；图4为左肺下叶背段及右肺中叶外侧段；图5为双肺下叶背段；图6为左肺下叶内基底段及右肺下叶背段

二、文献资料

笔者通过中国知网、万方数据库及PubMed数据库，以“抗结核药物”“骨髓抑制”“药物不良反应”“血液系统异常”为中文关键词，以“antitubercular agent”“rifampicin”“isoniazid”“myelosuppression”“leukopenia”“thrombocytopenia”为英文关键词进行检索。检索到国内相关文献45篇，国外相关文献22篇，选取资料完整的9篇病例报告中的13例患者进行总结，具体情况见表2。其中男8例，女5例，年龄6～66岁，开始服用抗结核药品后于3～103 d内发生骨髓抑制，其中白细胞减少5例，血小板减少5例，全血细胞减少3例，7例由利福平引起，1例由异烟肼和利福平引起，1例由异烟肼、利福平及链霉素引起，另外3例报道中未具体明确导致血细胞减少的药品，11例患者经抗感染、给予重组人粒细胞刺激因子注射液、重组人血小板生成素注射液，口服升白细胞药品、输血等对症治疗后治愈，2例死亡。

表2 相关文献中患者的临床资料

三、讨论

本例患者红系、粒系、巨核系细胞下降趋势大体分为3个阶段，第一阶段(第1～21天)，以红细胞、血小板下降为主；第二阶段(第29～33天)，红细胞下降明显；第三阶段(第49～58天)，红系、粒系、巨核系细胞严重下降，红细胞、血小板趋向于零。前2个阶段血细胞下降趋势尚平缓，经停用抗结核药品及给予升白细胞治疗后血细胞恢复正常，第三阶段血细胞下降趋势陡然加剧，直至骨髓造血功能衰竭，此阶段给予升白细胞、血小板治疗无效。故该例患者骨髓抑制的前2个阶段为急性骨髓抑制期，第三阶段为长期骨髓损伤期[11]。该例患者因外院淋巴穿刺病理确诊为颈部淋巴结结核，入院后前3周给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗，因血细胞降低且出现关节疼痛、丙氨酸氨基转移酶轻度升高的表现，第37天后调整化疗方案为异烟肼、利福平，全部化疗期间异烟肼、利福平/利福喷丁均长期使用，故提示异烟肼、利福平/利福喷丁可能为引起骨髓抑制的主要药品，吡嗪酰胺及盐酸乙胺丁醇引起骨髓抑制可能性相对较小。

对于患者的死亡原因，因抗结核治疗后出现重度骨髓抑制，引起全血细胞减少，其中异烟肼、利福平/利福喷丁引起骨髓抑制的可能性最大，因抗结核治疗期间嗜酸性粒细胞未升高，且无过敏等现象，故不考虑过敏反应导致的骨髓抑制。发病机制主要考虑：前期因异烟肼、利福平/利福喷丁对骨髓造血干细胞的直接细胞毒性作用引起骨髓损伤抑制，导致骨髓呈低分化形态，各系细胞分化、成熟及释放入血少，后因异烟肼、利福平/利福喷丁反复、长期使用引起药物介导的免疫反应导致白细胞、血小板及红细胞破坏。因白细胞、血小板、红细胞严重降低导致感染性休克并发弥漫性血管内凝血，进而又加重血小板减少，从而形成恶性循环，导致消化道甚至颅内出血，继而引起循环、呼吸衰竭死亡。此外，由于结核分枝杆菌药物敏感性试验周期长，患者在入院治疗的第56天前一直给予经验性一线抗结核治疗方案，第56天结核分枝杆菌药物敏感性试验回报提示为耐多药，因已出现严重骨髓抑制表现，无法进行有效抗结核治疗，加之患者体弱，以上均可导致结核播散、结核感染加重，甚至患者死亡。

通过查阅相关文献研究、总结不同患者的治疗情况，认为抗结核药品引起的骨髓抑制主要与相关药物免疫反应、对骨髓的直接毒性抑制作用有关。其不良反应的高发阶段为抗结核强化期(1～3个月)，因抗结核药品多为联合用药，几乎所有的抗结核药品均可引起血液系统不良反应，通过病例讨论分析，认为异烟肼和(或)利福霉素类是引起骨髓抑制的主要抗结核药品。

抗结核药品引起的骨髓抑制机制主要与药物介导的免疫反应或直接骨髓细胞毒性作用相关。免疫方面：由利福平介导的免疫抑制反应的文献较多，主要为：(1)当利福平与血浆高分子蛋白结合时，能促进抗体产生，然后与之形成复合物，非特异性的吸附在血小板膜上，造成血小板损伤，此复合物吸附在白细胞、红细胞上，可致白细胞、红细胞裂解，激活补体造成靶细胞损伤，从而导致白细胞、红细胞、血小板减少。(2)RD-Ab(利福平依赖性抗体)与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa上的钙离子依赖性抗原决定簇结合，从而抑制血小板聚集[1,3,9,11]。(3)利福平与膜糖蛋白非共价结合产生复合表位或诱导抗体特异性的构象变化，此外，RD-Ab附着在血栓细胞上并导致更多的破坏从而引起血小板减少。在对骨髓细胞毒性方面，主要为：(1)抗结核药品对骨髓干细胞直接损伤抑制，使该阶段骨髓呈低分化形态，红系、粒系、巨核系细胞分化成熟少，释放入血少。(2)对末梢血粒细胞的破坏[4,9]。

对于此例患者，由于之前对该疾病发病机制缺乏深刻了解，未使用糖皮质激素进行免疫干预治疗及抗细胞毒性治疗也是一个很大的遗憾，通过该病例提示，今后在抗结核治疗期间应尽可能根据药物敏感性试验结果选用敏感药物治疗，定期复查血常规、肝肾功能、凝血功能及骨髓化验等，如出现骨髓抑制时应立即停用抗结核药品，可给予糖皮质激素、静脉用丙种球蛋白、重组人粒细胞刺激因子注射液、重组人血小板生成素注射液等促白细胞、血小板释放药品，或通过抗感染、输成分血或输注同种异体脐血造血干细胞等措施积极治疗，确保患者生命的安全。