维生素A、D在孤独症谱系障碍儿童治疗中的临床研究

吕楠，尚清，马彩云，李靖婕

(郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院、郑州儿童医院 康复中心，河南 郑州 450053)

孤独症谱系障碍(ASD)又称为自闭症，是以社交沟通障碍、刻板与重复行为、兴趣狭隘为主要特征的一种广泛性发育障碍疾病[1]。全球范围内ASD 患病率显著上升，国内学者研究显示ASD 的患病率为10.78/10 000[2]。ASD病因不明，多认为是遗传因素和环境因素相互作用的结果[3]。ASD 儿童进食行为问题导致微量营养素[ 如维生素 A(VA)、维生素D(VD)等]的摄入吸收不良。研究发现VA 的缺乏可能是ASD 患儿发病的高危因素[4]，VD 与ASD 核心症状也存在关联性[5-6]，故本文探讨VA、VD 对ASD 患儿的治疗影响，以用来指导临床应用。

1 一般资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年12月至2019年8月在郑州大学附属儿童医院住院的ASD 患儿 68 例，根据随机数字表法分为对照组和治疗组，各34 例。对照组男30 名、女4 名，平均年龄(3.45±1.21)岁，平均体重(14.82±2.12)岁，平均身高(98.24±4.26) cm。治疗组男29 名、女5 名，平均年龄(3.47±1.18)岁，平均体重(14.90±2.11)岁，平均身高(98.47±4.18) cm。两组儿童的性别、年龄、体重及身高均无显著性差异(P＞0.05)。

纳入标准：①所有患儿均符合美国第5 版《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-5)[7]的诊断标准。②学龄前期儿童；③家长和患者配合治疗3 个月；④监护人知情同意治疗方案；⑤本研究获医学伦理会审批。

排除标准：①智力低下、言语障碍者；②近半年内有补充维生素和矿物质等营养补充剂或近期服用药物者；③遗传代谢缺乏病史者；④脑发育障碍、视听功能障碍、神经精神器质性疾病者。

1.2 方法

对照组给予一般特殊教育干预。包括应用行为分析、感觉统合训练、认知及语言训练、引导式教育训练、结构化教育课程。30 min/ 次，6 次/w。

治疗组在对照组干预训练基础上口服维生素AD 滴剂(伊可新，山东达因海洋生物制药公司)，1 粒/天(每粒含维生素A 2 000 IU、维生素D 700 IU)。

1.3 观察指标

分别于治疗前、治疗3 个月后，采集患儿空腹静脉血3 mL，应用高相液相色谱仪检测血清VA 水平，应用免疫分析法检测25-(OH) D 从而间接了解血清VD 水平。

两组患儿均在治疗前及治疗3 个月后采用ABC、CARS 进行量表评估。独症行为量表(ABC)：患儿家属根据患儿既往一个月的行为填写问卷作答，得分＜53 分为正常，53 ～67 分为可疑孤独症，＞67 分为异常[8]。 儿童孤独症评定量表(CARS)：本量表评分60 分，评分＜30 分，初步判断为无孤独症；30 ～36 分，且低于3 分项目不到5 项，为轻到中度孤独症；36 ～60 分，并至少有5 项的评分高于3 分，为重度孤独症[9]。所有评估均由同一名受过专业培训的康复治疗师进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 统计软件对数据进行统计分析，计量资料以±s表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患儿治疗前后血清VA、VD 水平比较

治疗前，两组血清VA、VD 水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗3 个月后，对照组血清VA、VD 水平低于治疗前，治疗组血清VA、VD 水平高于治疗前，治疗组血清VA、VD 水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患儿治疗前后血清VA、VD水平比较(±s )

表1 两组患儿治疗前后血清VA、VD水平比较(±s )

例数 治疗VA前/( umo治l·疗L 3-1 )个 月后 2治5-(疗O前H) D/治(n疗g·3 m 个L-月1)后组 34 0.68±0.11 0.67±0.10 16.84±1.28 15.68±1.06组别对照治疗组 34 0.67±0.12 1.08±0.22 16.85±1.26 27.76±1.82 t 2.24 -2.48 3.52 -4.86 P 0.12 0.01 0.15 0.00

2.2 两组患儿治疗前后ABC、CARS 量表评分比较

治疗前，两组患儿的ABC、CARS 量表评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗3 个月后，两组患儿的ABC、CARS 量表评分均低于治疗前，且治疗组ABC、CARS 评分显著低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后ABC、CARS量表评分比较(±s )

表2 两组患儿治疗前后ABC、CARS量表评分比较(±s )

组别 例数 治疗前 治疗3 个月后 t P ABC 评分对照组 34 71.34±2.62 67.82±3.02 -5.65 0.04治疗组 34 71.36±2.58 58.16±2.83 -9.58 0.00 t 6.26 -5.43 P 0.62 0.01 CARS 评分对照组 34 37.82±1.65 35.64±1.18 -1.18 0.04治疗组 34 37.84±1.64 30.18±1.02 -1.42 0.02 t 5.33 -2.31 P 0.57 0.02

3 讨 论

近年来，ASD 患病人数不断上升，有研究显示全球ASD 患病率约为1/160[10]。ASD 作为一种广泛性神经发育障碍疾病，对患者家庭、社会造成巨大的经济、社会负担，目前在医学界受到越来越多的关注[11]。ASD 病因复杂，包括环境、基因和生物因素等。营养因素作为重要的环境因子参与调节胚胎期和生后早期大脑发育，对 ASD 的作用是不可忽视的。营养素可刺激神经细胞的发育、迁移和分化，营养素缺乏更易损害发育中的大脑，影响认知发育，导致儿童发生与神经发育相关的疾病[12]。儿童机体内营养水平多依赖于日常生活饮食，ASD 儿童常有对食物种类挑剔等刻板的进食行为问题，由于 ASD 儿童的特殊饮食习惯，常常导致儿童营养素不足或缺乏[13]。

由于 ASD 儿童的异常进食行为、特殊饮食习惯，导致ASD 儿童营养素水平明显低于正常儿童，在所检测的营养素中，VA 和 VD 的缺乏最普遍[14]。 VA 是人体许多重要生理过程所不可缺少的营养素，在维持正常视觉功能、免疫、生长和发育及细胞的增殖与分化等发面具有重要的作用，并且 VA 与认知功能和学习记忆能力也密切相关[15]。VA 的活性代谢产物视黄酸参与中枢神经系统细胞的增殖和分化，调节突触可塑性[16]。若视黄醇合成减少，其介导的突触可塑性的自稳态受到损害，可导致 ASD 表型[17]。研究显示ASD 儿童摄入 VA 和血清 VA 明显低于正常儿童，各种营养素中VA 缺乏率最高，且VA 的浓度与儿童孤独症评定量表(CARS) 呈负相关[4]，主要影响ASD 患儿适应性、语言、感觉和社交功能及日常生活能力[14]。本研究中，治疗前，两组VA 水平均低于正常值；治疗3 个月后，治疗组ASD 患儿血清VA 水平与治疗前比较有明显提高，提示ASD 与VA 有一定的相关性。治疗3 个月后，治疗组ABC、CARS 评分均低于治疗前，也证明ASD 患者长期补充VA 可能进一步促进认知、语言和行为方面的改善。

VD 是一种神经类固醇，在细胞增殖和分化、免疫调节、神经传递和类固醇生成等方面都有重要作用[18-19]。VD 在中枢神经系统发挥营养作用及上调VitD 受体水平，进而保护大脑皮层神经元、避免谷氨酸的兴奋性毒性。VD 缺乏可能使得ASD 患儿发育过程中存在兴奋性与抑制性神经递质表达失衡、兴奋性与抑制性突触失衡、氧化应激增加和脑发育异常。目前发现大多数 ASD 儿童也存在 VD 缺乏，VD 缺乏可影响行为和智力发育，可能与 ASD 表型的发生相关[20]，主要影响适应性、大运动、精细运动和个人社会能力方面，并且血清 VD 水平与 CARS 呈负相关[21]。长期补充维生素 D3后，ASD 儿童的症状明显得到改善，尤其语言能力有所提高[22]。本研究中，治疗前，两组VD 水平均低于正常值；治疗3 个月后，治疗组血清VD 水平显著高于治疗前，提示ASD 与VD也有一定的相关性。治疗3 个月后，治疗组ABC、CARS评分均显著低于对照组，也证明了ASD 患者长期补充VD 可能进一步促进认知、语言和行为方面的改善。

ASD 病因及发病机制不明，症状持续终生，给家庭和社会带来了巨大负担。因ASD 儿童特殊饮食行为造成其营养素缺乏，长期的多种营养素缺乏可影响 ASD 儿童的认知功能。VA 、VD 缺乏明显影响 ASD 儿童的神经发育，有必要定期对 ASD 儿童进行营养素评价并及时的实施相关的干预措施。