血生长分化因子15的水平与急性冠脉综合征患者接受抗血栓治疗后发生出血的相关性

代 莉，王慧智，王洪浩，田 倩，杨 森，方沛钰

（贵阳市第二人民医院，贵州 贵阳 550006）

急性冠状动脉综合征是冠状动脉粥样硬化斑块破裂继发血栓所致的临床综合征。老年人、高血压患者及糖尿病患者是该病的高发人群。急性冠状动脉综合征患者的主要临床表现为心律失常、胸闷、胸痛等，病情严重的患者可发生心力衰竭及猝死[1]。临床上主要对急性冠状动脉综合征患者进行手术治疗及抗凝治疗。如何平衡针对急性冠脉综合征进行抗血栓治疗的抗缺血作用和出血风险是目前医学研究的重点课题[2]。急性冠脉综合征患者接受抗血栓治疗后发生出血是导致其死亡的独立危险因素。相关的临床研究表明，接受抗血小板治疗后急性冠脉综合征患者血生长分化因子15 的水平及血小板的抑制率与健康人存在较为明显的差异[3-4]。本次研究主要是分析血生长分化因子15 的水平与急性冠脉综合征患者接受抗血栓治疗后发生出血的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2020 年5 月期间在贵阳市第二人民医院接受诊治的74 例急性冠脉综合征患者作为研究对象。本次研究对象的纳入标准是：1）患者的病情被确诊为急性冠状动脉综合征。2）采用经皮冠状动脉介入术对患者进行治疗，术后使用氯吡格雷和阿司匹林对其进行双联抗血小板治疗。3）患者具有正常的交流能力。4）患者的临床资料完整。本次研究对象的排除标准是：1）拒绝进行血生长分化因子15 检测的患者。2）出院后服用其他抗血小板药进行治疗的患者。3）使用抗凝药华法林进行治疗的患者。4）存在凝血功能障碍或造血功能障碍的患者。5）存在免疫缺陷的患者。对这74 例患者进行1 个月的抗血栓等治疗后，根据是否发生出血将其分为出血组（n=22）和未出血组（n=52）。两组患者的一般资料相比，P ＞0.05，具有可比性。

1.2 诊断标准

欧美出血学术研究会(BARC) 发布的有关急性冠脉综合征患者接受抗血栓治疗后发生出血的诊断标准是：1）患者牙齿的周围组织、口腔黏膜、痔及皮肤发生出血。2）患者血红蛋白水平下降的幅度为30 ～50 g/L，对其进行影像学检查的结果显示，胃肠道或其他器官有明显出血的情况，需对其进行输血治疗。3）患者血红蛋白水平下降的幅度＞50 g/L，出现心脏压塞和明显出血的情况，需对其进行手术治疗，并使用静脉血管活性药对其进行止血治疗。4）对患者进行影像学检查等综合检查的结果显示，其发生椎管内出血、颅内出血及损害视力的眼内出血。5）患者发生明确的致死性出血或可能致死性出血[5]。

1.3 方法

对两组患者的临床资料（包括性别、年龄、是否有高血压、是否有糖尿病、胃肠道出血史及实验室检查指标等）进行分析，并采用单因素分析、多因素logistic 回归分析的方法总结血生长分化因子15 的水平与急性冠脉综合征患者接受抗血栓治疗后发生出血的相关性，并采用接受者操作特征(ROC) 曲线分析血生长分化因子15 的水平对急性冠脉综合征患者接受抗血栓治疗后发生出血的预测价值。对两组患者进行血生长分化因子15 检测的方法是：入院后，采集患者空腹状态下4 ml 的静脉血作为血液标本，对血液标本进行离心处理后分离出血清。采用中美科技生物有限公司生产的试剂盒及酶联免疫吸附试验双抗体夹心法测定血清中生长分化因子15 的水平。在接受治疗后的1 个月内，医护人员对患者进行电话随访，对发生出血的患者进行救治，并再次测定其血清中生长分化因子15 的水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 对这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的影响因素进行单因素分析的结果

对这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的影响因素进行单因素分析的结果显示，两组患者的性别、平均年龄、高血压患者的占比、糖尿病患者的占比相比，P ＞0.05。出血组患者血红蛋白的水平低于未出血组患者，其血肌酐的水平、血生长分化因子15 的水平及其中有胃肠道出血史患者的占比均高于未出血组患者，P ＜0.05。详见表1。

表1 对这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的影响因素进行单因素分析的结果

2.2 对这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的影响因素进行多因素logistic 回归分析的结果

对这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的影响因素进行多因素logistic 回归分析的结果显示，血红蛋白的水平偏低、血肌酐的水平及血生长分化因子15 的水平偏高、有胃肠道出血史均是导致急性冠脉综合征患者接受治疗1 个月后发生出血的危险因素。详见表2。

表2 对这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的影响因素进行多因素logistic 回归分析的结果

2.3 采用ROC 曲线分析血生长分化因子15 的水平对这74例患者接受抗血栓治疗后发生出血预测价值的结果

采用ROC 曲线分析的结果显示，血生长分化因子15的水平预测这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的ROC曲线下方的面积(AUC)为0.721，95%CI 值为0.734 ～0.876；血生长分化因子15 的水平与血红蛋白的水平、血肌酐的水平、有胃肠道出血史共同预测这74 例患者接受抗血栓治疗后发生出血的AUC 为0.809，95%CI 值为0.711 ～0.867。

3 讨论

急性冠状动脉综合征是一种较为常见的心血管疾病。该病包括急性非ST 段抬高型心肌梗死、急性ST 段抬高性心肌梗死、不稳定型心绞痛。动脉炎、血管壁损伤、血栓栓塞等均可导致患者罹患急性冠状动脉综合征。急性冠状动脉综合征患者常有低血压、休克、心脏破裂、心律失常等合并症[6]。有研究表明，接受抗血小板治疗后的急性冠状动脉综合征患者出血的发生率约为15%[7]。接受介入手术治疗后的急性冠状动脉综合征患者严重出血的发生率约为7%。在接受治疗后发生出血的急性冠状动脉综合征患者中，发生消化道出血患者的占比约为48.7%。导致急性冠状动脉综合征患者接受抗血小板和抗凝治疗后发生出血的机制比较复杂[8]。相关的临床研究表明，使用抗凝药治疗急性冠状动脉综合征，可抑制患者体内的凝血酶转化为纤维蛋白原及血小板的聚集，进而可导致其发生出血[9-10]。相关的临床研究表发现，血生长分化因子15 的水平与患者发生心血管事件具有相关性[11-12]。生长分化因子是一种抗炎细胞因子，主要分布于内皮细胞、巨噬细胞、心肌细胞及血管平滑肌细胞中，当心肌细胞及内皮细胞等出现缺氧或受损时，血生长分化因子的水平会显著提高，在心肌损伤中发挥保护的作用[13]。有研究表明，血生长分化因子的水平与发生糖尿病、脂肪肝、血管病变和大出血具有相关性。本次研究的结果显示，出血组患者血红蛋白的水平低于未出血组患者，其血肌酐的水平、血生长分化因子15 的水平及其中有胃肠道出血史患者的占比均高于未出血组患者，P ＜0.05。这说明，血生长分化因子15 的水平可作为临床筛查急性冠脉综合征发病后出血风险的生物标志物。究其原因主要是，生长分化因子15 是由活化巨噬细胞生成的转化生长因子之一。在正常的情况下，人体大部分组织中血生长分化因子的水平较低，当机体出现氧化应激、炎症反应、缺氧、缺血等病理时，血生长分化因子的水平会快速升高。有研究显示，使用生长分化因子15 预处理的血小板与纤维蛋白原结合的速度会降低，整合素的活化会减慢，血小板聚集会受到阻碍。这说明，机体发生出血可能与血生长分化因子15 的水平过高有相关性。目前，关于血生长分化因子15 的水平与急性冠脉综合征患者接受治疗后发生出血相关性的研究较少。本次研究的结果证实，血生长分化因子15 的水平偏高是导致急性冠脉综合征患者接受治疗后发生出血的危险因素。检测血生长分化因子15 的水平在评估急性冠脉综合征患者接受抗血栓治疗后发生出血的风险方面具有较高的应用价值。