利尿剂治疗慢性心力衰竭患者的研究进展

谢立福

天津市河西医院 (天津 300202)

慢性心力衰竭主要是由于心肌代谢障碍、心肌缺血引起的直接心肌损害，或前、后负荷过重引起的间接心肌损害，主要表现为呼吸困难、疲乏、运动耐力降低，并可导致体液潴留，引起体循环或肺循环淤血，严重可导致恶性心律失常、心源性休克等。目前，治疗慢性心力衰竭患者以药物治疗为主，其次为手术和器械治疗。治疗慢性心力衰竭患者的药物种类较多，其中利尿剂能控制体液潴留，促进尿钠排泄，与β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)联合使用能够显著降低患者病死率，提高心脏功能[1]。但是，利尿剂大剂量不合理的使用会导致血容量不足，引发低血压，增加ACEI对肾功能损害的风险，而利尿剂剂量不足，则会引起体液潴留，降低机体对ACEI的反应性。

1 作用机制

利尿剂自20世纪40年代应用于临床治疗慢性心力衰竭患者开始，至今仍发挥重要作用，根据利尿剂作用部位，可分为3类：(1)髓袢利尿剂可对K+-Na+-2Cl-转运系统造成干扰，起到强效的利尿作用；(2)对Na+-Cl-转运系统造成影响的利尿剂，作用部位为远曲小管近端，利尿强度适中；(3)阻滞Na+通道的利尿剂，作用部位为集合管与远曲小管末端[2-3]。慢性心力衰竭的主要病理基础为体液、神经激素的激活及肾血流量降低；当患者心排出量减少时，可引起相应的肾脏反应，即肌酐、尿素等代谢产物排泄减少、水钠潴留等。而利尿剂通过作用于肾脏，对肾脏重吸收水分、溶质起到限制作用，从而改善患者水钠潴留，减轻肺淤血，降低心脏前负荷，改善心功能，延缓心室重构。

2 临床应用

2.1 髓袢利尿剂

髓袢利尿剂中主要包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米，其中呋塞米在临床较为常用，但佟刚等[4]的研究表明，对124例慢性心力衰竭患者连续用药5 d后，托拉塞米组临床疗效优于呋塞米组，血清可溶性ST2蛋白、心型脂肪酸结合蛋白水平均低于对照组，说明托拉塞米较呋塞米治疗慢性心力衰竭的疗效更佳，对心肌细胞的保护作用更强。与呋塞米相比，托拉塞米效果更好，主要是由于其具有抑制心肌纤维化的作用，对交感神经过度激活起到改善效果，并可对醛固酮结合受体起到拮抗作用。对于存在肾功能损伤且明显体液潴留的患者，治疗应选用髓袢利尿剂。蒋佳伟[5]的研究指出，慢性肾病透析发生心力衰竭患者，给予呋塞米联合左卡尼汀的观察组，治疗后心功能与6 min步行距离均高于常规治疗的对照组，且脑钠肽水平低于对照组，说明呋塞米应用于慢性肾病透析发生心力衰竭患者治疗中效果显著。

2.2 噻嗪类利尿剂

对于肾功能正常、轻度体液潴留患者，尤其是伴有高血压的患者，临床可考虑选用噻嗪类药物治疗，如氢氯噻嗪。氢氯噻嗪具有较温和、持久的利尿效果。徐丛聪等[6]研究指出，观察组在常规治疗的基础上增加氢氯噻嗪，临床疗效显著高于常规治疗的对照组，且观察组脑钠肽与心肌肌钙蛋白T低于对照组，左室舒张末期内径、左室射血分数及6 min步行距离均高于对照组，且观察组炎症介质水平低于对照组，说明氢氯噻嗪能显著改善患者心脏功能，减轻其心力衰竭的程度。但当氢氯噻嗪达到最大剂量，无增量效果时，临床可在使用噻嗪类利尿剂的同时联合螺内酯。徐凡叶和刘涛[7]的研究表明，予以厄贝沙坦氢氯噻嗪、螺内酯联合使用的观察组总有效率、6 min步行距离均显著高于对照组，脑钠肽水平低于对照组，说明两者联合使用，能显著改善患者运动耐量及心脏功能。

2.3 醛固酮受体拮抗剂

醛固酮受体拮抗剂包括选择性与非选择性两种，前者以依普利酮为主，后者以螺内酯、安体舒通为主。张立新等[8]的研究表明，在贝那普利基础上联合使用螺内酯治疗的联合组总有效率与左室射血分数均较贝那普利组高，左室舒张末期与收缩末期内径均较贝那普利组低，说明螺内酯对心力衰竭患者心功能及临床症状的改善具有一定临床价值。王军伟等[9]的研究中，予以常规治疗与卡托普利治疗的对照组总有效率仅为87.16%，而加用依普利酮的观察组总有效率达95.33%，且观察组舒张早期峰值血流速度与晚期峰值血流速度比值、左室射血分数均较对照组高，心肌重量指数较对照组低，说明在常规用药上增加依普利酮能显著改善患者的心室重构与心脏功能。

3 利尿剂抵抗

当患者病情恶化后，治疗中需增加利尿剂剂量，而部分患者在利尿剂的使用过程中，在达到减轻水肿目的前，出现利尿作用消失，即利尿剂抵抗[10]。利尿剂抵抗机制复杂，主要与以下几点有关。(1)肾功能不全：慢性心力衰竭患者中大多数存在肾前性氮质血症或原发肾病，肾功能受损，导致大量有机阴离子在肾小管内聚积，与利尿剂竞争性结合转运体，对利尿效果造成影响，此时需增加利尿剂剂量；但随着肾功能损伤加重，利尿剂剂量增加也无法达到治疗效果，出现利尿剂抵抗。(2)肾小管细胞肥大：髓袢利尿剂长期应用于慢性心力衰竭患者，可能会增加机体对钠的反应性，对髓袢重吸收钠进行阻断，会导致远端小管处大量钠转运，引起肾小管细胞肥大，使钠重吸收增强，利尿反应减弱[11]。(3)药物相互作用：临床上以非甾体类抗炎药作为慢性心力衰竭一线用药，而该类药物可使肾血流量降低，对利尿剂进入作用部位造成影响，使肾小管中利尿剂浓度降低；且会抑制前列腺素的合成，使前列腺素的促水钠排泄作用受到抑制，利尿作用降低。

临床对于利尿剂抵抗的处理方法较多，比如将药物用法改为静脉用药或增加药物剂量，也可通过联合用药解决利尿剂抵抗问题[12]。临床通常采用髓袢利尿剂与作用于其他部位的利尿剂联合使用，以发挥协同作用，如髓袢利尿剂与噻嗪类联合，后者能够对钠重吸收起到阻断作用，抑制细胞适应性肥大。赵炳朕等[13]的研究指出，观察组予以呋塞米与托伐普坦联合使用，与单用呋塞米对照组比较，治疗后每日尿量明显增多，临床疗效显著。

4 不良反应

临床上利尿剂的不良反应较为常见，主要包括2种。(1)神经内分泌过度激活：心力衰竭患者利尿剂的使用，通常是大剂量使用，可激活内源性神经内分泌，尤其是肾素-血管紧张素系统，导致外周血压升高。(2)电解质紊乱：利尿剂的使用可导致患者体内镁、钾等重要阳离子流失，引起电解质紊乱，易使患者发生心律失常，尤其是联合洋地黄使用时，可引起洋地黄中毒。电解质紊乱主要与钠的转运与交换有关，因此，可通过联合ACEI药物或螺内酯等保钾利尿剂预防电解质紊乱发生，降低心律失常的发生风险[14]。

5 小结

利尿剂是治疗慢性心力衰竭患者的重要药物，能够通过增加患者尿量使细胞外溢容量降低，显著缓解症状，并对体液潴留起到控制作用；对于部分存在利尿剂抵抗的患者，可通过联合使用不同作用部位的利尿剂或改为静脉输入的方式减轻利尿剂抵抗，增强利尿效果；另外，在临床上可通过与β受体阻滞剂或ACEI联合应用，以减少或避免药物不良反应的发生，并监测患者电解质与血容量情况，提高治疗的安全性。