血余蛋黄油治疗多柔比星脂质体致手足综合征的疗效观察

张育荣，范善民，桑蝶

（北京市朝阳区三环肿瘤医院内科，北京100122）

盐酸多柔比星脂质体注射液为新型蒽环类细胞毒性抗肿瘤药物，多项临床研究证实，与传统蒽环类剂型相比，在乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌等肿瘤治疗中疗效更优，且对心脏毒性更轻，推荐3～4周方案给药剂量为30～35 mg/m2[1-4]。随着临床应用增多，不良反应引起广泛关注，主要包括手足综合征（hand-foot syndrome，HFS）、滴注反应、骨髓抑制及口腔黏膜炎。其中HFS发生率为28%，3～4度HFS发生率为1.7%，为剂量限制性毒性[5]。国内外指南针对HFS尚无确切有效的防治手段，目前多数学者选择中西医结合的模式进行探索研究[6]，近期本院尝试应用中药血余蛋黄油治疗3例化疗后导致HFS的患者，取得良好效果，现报道如下。

1.1病历分析

1.1 病例1患者女性，53岁，既往无药物过敏史，体表面积1.62 m2，2016年3月诊断为左乳浸润性癌，ER（+）、PR（+）、HER-2（+++）、Ki67（+35%）。接受多柔比星+紫杉醇脂质体方案新辅助化疗6周期，疗效评价部分缓解（partial response，PR）。之后行左乳癌改良根治术，放疗，靶向治疗及内分泌治疗。2019年2月诊断右肺门、纵隔淋巴结转移，胸膜转移。行多柔比星脂质体55 mg d1+曲妥珠单抗首次8 mg/kg，后续6 mg/kg d1方案治疗，21 d为1个治疗周期，最佳疗效为PR，患者于第4周期治疗后出现Ⅰ度口腔溃疡及手足皮肤、双侧腹股沟皮肤发红、脱皮，考虑为化疗药物引起的皮肤反应，予以尿素软膏涂受损皮肤并口服复合维生素B，每次3片，每天3次，效果不佳，于第5周期化疗后皮肤损伤加重，表现为手掌、足面、双侧腹股沟皮肤暗红色斑块、肿胀、局部硬结破溃、感觉迟钝、疼痛伴行走及抓物困难，考虑多柔比星脂质体所致手足红肿综合征，Ⅲ度。因此，停用多柔比星脂质体，继续服用复合维生素B，同时，给予0.9%氯化钠溶液清洁皮肤伤面，并在受损皮肤处涂血余蛋黄油，每天3次，用药2天后患者皮肤肿胀及疼痛症状减轻，之后持续好转，2周后皮肤损害完全恢复正常，肢体活动正常，调整肿瘤治疗方案为氟维司群联合曲妥珠单抗。

1.2 病例2患者女性，44岁，既往无药物过敏史，体表面积1.82 m2，2019年5月诊断为左乳浸润性癌，左腋窝淋巴结转移，ER（+，约80%强阳)，PR（+，约60%中等强阳），HER2（2+，FISH检测无扩增），Ki67（+35%），行多柔比星脂质体60 mg d1+紫杉醇脂质体300 mg d2方案新辅助治疗，21 d为1个治疗周期，化疗第2周期后出现Ⅰ度口服溃疡及手足综合征，给予口服复合维生素B，每次3片，每天3次，皮肤伤面涂尿素软膏，效果不佳，于第3周期化疗后出现Ⅱ度手足综合征，表现为手足皮肤红色斑症，伴疼痛，局部小水泡。给予继续服用复合维生素B，同时，患处皮肤用0.9%氯化钠溶液清洁，之后涂血余蛋黄油治疗，用药第2天患者红色质硬斑块变软，疼痛减轻，之后持续好转，10 d后皮肤恢复正常，取得良好效果。推迟多柔比星脂质体治疗10 d且减量至40 mg。

1.3 病例3患者女性，55岁，既往无药物过敏史，体表面积1.65 m2，2019年5月行右乳癌改良根治术，术后病理诊断为右乳浸润性癌Ⅲ级，肿瘤最大径3.5 cm，腋窝淋巴结0/17，ER-，PR-，HER2-，Ki67（+20%），计划AC-T方案辅助治疗，行环磷酰胺800 mg d1+多柔比星脂质体60 mg d1方案治疗，21 d为1个治疗周期，第3周期化疗后出现双手足、肛周、腹股沟及会阴部皮肤红斑、肿胀伴瘙痒，考虑多柔比星脂质体致手足综合征，Ⅱ度。给予口服复合维生素B，患处皮肤0.9%氯化钠溶液清洁，涂血余蛋黄油治疗，每天3次，用药第3天皮肤发红、肿胀减轻，约2周皮肤完全恢复正常，取得较好效果。推迟多柔比星脂质体治疗2周并减量至40 mg。

2 讨论

血余蛋黄油为外用中药油类制剂，由血余炭、鸡子黄组成，内含多种氨基酸、维生素A、维生素D和卵磷脂，在前期临床研究中发现粘附性好，对局部皮肤刺激性小，能减少受损皮肤渗出，改善局部营养，减轻疮面疼痛及烧灼症状，促进皮肤组织再生和代谢，具有清热润肤、消炎止痛、收敛生肌和保护创面作用。其作用机制可能与降低皮肤创面脂质过氧化，抗氧化应激损伤，促进创面皮肤胶原合成有关[7]，临床主要用于治疗放射性肠炎、放化疗后皮肤损伤、口腔溃疡、烫伤，能促进皮肤、黏膜溃疡愈合，并有消肿、止血、止痛之功效。

早在2008年北京中医医院张甘霖等[8]探讨了血余蛋黄油对多柔比星致小鼠表皮溃疡及疮面氧化应激反应的影响，研究表明血余蛋黄油能促进皮肤溃疡小鼠疮面结痂，缩短皮肤愈合时间。2019年念家云等[9]报道血余蛋黄油治疗既往使用重组人表皮生长因子无效的慢性放射性肠炎患者，取30 mL制成灌肠液，温度以30℃～35℃为宜，保留灌肠治疗，每天1次，灌肠10 d，研究结果证实血余蛋黄油能明显改善肠道局部糜烂、溃疡、出血、腹痛及腹泻症状，临床疗效显著，可达到痊愈的标准。

多柔比星脂质体致HFS一般在治疗3～4个周期出现，与药物累积剂量与用药间隔时间有关。HFS分为4度[10]，Ⅰ度：轻度红斑、水肿或脱皮，但不影响日常行为活动；Ⅱ度：红斑、脱皮或水肿，有影响但可进行正常的活动（小水泡或溃疡＜2 cm）；Ⅲ度：发烧、溃疡或肿胀影响行走或正常行为，不能正常穿衣；Ⅳ度：扩散或局部感染并发症或卧床不起或住院。Ⅰ～Ⅱ度HFS可通过化疗药物减量或推迟给药时间逐渐好转，而Ⅲ～Ⅳ度HFS建议永久停止使用多柔比星脂质体。目前针对HFS防治尚无充分的循证医学证据，有研究者针对PLD不良反应管理发布专家共识[11-12]：其中对PLD相关的HFS给予COX-2抑制剂塞来昔布、地塞米松、维生素B6、维生素E、局部外用尿素软霜及中医中药或化疗期间局部冰敷可能有一定作用，减少发生率。早期判断、患者宣教和对症支持疗法是HFS管理的关键因素，剂量调整和治疗干预是管理的主要手段。本研究中，3例女性乳腺癌患者既往均无药物过敏史，1例晚期姑息治疗，1例新辅助治疗，1例术后辅助治疗，肿瘤治疗有效，多柔比星脂质体无明显心脏毒性，骨髓抑制Ⅱ度，但因出现较严重HFS，导致1例患者化疗中断，2例患者推迟给药并减量，给予复合维生素B联合尿素软霜效果不佳，之后尝试应用中西医结合治疗模式，在皮肤受损面涂以血余蛋黄油，起效快，用药2 d临床症状疼痛、肿胀减轻，均在2周内皮肤损伤完全恢复正常，取得良好的效果，药物使用方便，安全性高。

目前血余蛋黄油治疗化疗药物致HFS的临床探索和研究较少，结合基础研究和治疗病例显示，对用于皮肤黏膜损伤具有良好的效果。因此，今后可扩大样本量、开展随机对照研究进一步验证其临床疗效，提供循证医学证据。