1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺疾病与维生素D的研究进展

赵雅冬，刘海霞，程丽霞*

（1.潍坊医学院，山东 潍坊 261000；2.潍坊市人民医院内分泌科，山东 潍坊 261000）

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一种胰腺组织的炎症破坏引起的自身免疫性疾病，发病机制主要为胰岛β细胞自身免疫破坏，虽然T1DM为器官特异性的自身免疫性疾病，但1型糖尿病儿童患其他自身免疫性疾病的风险更高，尤其是自身免疫性甲状腺疾病（AITD），最常见的是桥本甲状腺炎[1]。有研究发现，T1DM合并AITD患者更易存在低25-（OH）2D3血症。本文就T1DM、AITD、低维生素D 血症等方面做一综述。

1 T1DM 与AITD的关系

1 型糖尿病的发病率在大多数国家正在逐渐上升。此外，部分最初呈现2型糖尿病的患者存在潜伏病程的潜在1型糖尿病。部分1型糖尿病患者伴有甲状腺自身免疫性疾病，即桥本氏甲状腺炎或Graves’病。1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病均是器官特异性自身免疫性疾病，与普通患者比较，两者具有更强的共患性。临床上甲状腺功能发生异常时会导致血糖异常或糖尿病患者血糖波动，且两者共存会加重心血管疾病的发生和发展。因此，日常及时筛查尤为重要。

最近，有研究表明，1 型糖尿病患者中自身免疫性甲状腺炎的患病率会相对升高。该研究纳入256 例患者，年龄18～79 岁，糖尿病中位病程为20年，平均随访时间为13年。在256 例1 型糖尿病患者中，女150 例（58.6%），男106 例（41.4%）。其中159例患者（64.6%）无自身免疫性甲状腺炎，而97 例（35.4%）患有自身免疫性甲状腺炎。在97 例1 型糖尿病和自身免疫性甲状腺炎患者中，女64例（66%），男33例（34%）；87例同时存在抗TPO和抗TG的异常水平，7例单独存在抗TPO的异常水平，只有3例仅存在抗TG的异常水平。该结果提示，T1DM 患者易合并甲状腺自身免疫异常，两者并存增加了甲状腺功能异常的发生风险[2]。

自身免疫性多内分泌腺综合征（APS）是包括至少两种内分泌或非内分泌自身免疫介导的疾病并存为特征的不同疾病[3]。AITD 和T1DM 关联被称为自身免疫性多内分泌腺综合征3 型（APS3）。APS3 的发病高峰为20～60 岁，多在30～40 岁[4]。AITD 高峰出现在GD 患者的40 岁或HT 患者的50～60岁。自身免疫性甲状腺功能减退和T1DM的同时发生，常因胰岛素需求减少和胰岛素敏感性增加而导致低血糖。而自身免疫性甲状腺功能亢进的患者中50%的患者伴有葡萄糖耐量异常。目前，对APS3的诊断包括血清学检测和功能测试，即基线TSH、FSH、LH、游离T4、睾酮、雌二醇、空腹血糖和皮质醇、促肾上腺皮质激素释放实验及血清Na+、K+、Ca和血细胞计数。

2 维生素D与T1DM

T1DM 是一种与胰腺细胞变性有关的慢性自身免疫性疾病，导致无法产生胰岛素，因此，需要外源性胰岛素给药。维生素D 可通过影响胰岛β 细胞功能、胰岛素抵抗、免疫系统等与糖尿病发生、发展密切相关。流行病学研究表明，全世界维生素D 缺乏或不足的患病率较高，维生素D 缺乏的问题是众所周知的，尤其是在T1DM 患者中。

许多研究证明了维生素D 与T1DM 之间的关系。瑞典对459 例15～34 岁的T1DM 患者研究表明，诊断时的25（OH）D浓度明显低于对照组。此外，糖尿病男性的25（OH）D 水平低于女性[5]。与健康人比较，患有T1DM 的澳大利亚儿童和青少年的血清维生素D 浓度也显著降低[6]。Bener等[7]对170 例16 岁以下卡塔尔儿童研究表明，与健康人比较，T1DM 患者维生素D 缺乏的发生率更高。Rasoul 等[8]提出了类似的结论，与健康同龄人比较，患有T1DM 的科威特儿童维生素D 缺乏和不足的发生率更高。维生素D 浓度不足的问题T1DM的瑞士儿童和青少年中也较常见。129例接受检查的患者中，60.5%患有维生素D缺乏症，26.4%患有维生素D缺乏症[9]。

研究表明，维生素D缺乏症与自身免疫性糖尿病的胰岛自身免疫和疾病进展有关。这些研究大多是在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠身上进行的，长期以来，NOD小鼠一直被用作人类T1DM 的动物模型[10]。研究证明，早期缺乏维生素D会导致NOD 小鼠糖尿病的发病率更高，发病更早[11]，NOD小鼠还显示了由免疫刺激介导的巨噬细胞1α-羟化酶上调的缺陷，例如脂多糖（LPS）和IFN-γ。重要的是，骨化三醇及其类似物已被证明可预防NOD 小鼠的糖尿病和胰岛炎，特别是在幼年时（胰岛炎和β 细胞免疫介导的攻击尚未发生时）服用[12]。

Ataie-Jafari等[13]对病程在8周内的1型糖尿病患者进行前瞻性研究，分为服用维生素D组和对照组，各30例，6个月后测定胰岛素、C-肽、25（OH）D，结果证实补充维生素D 后能安全有效地保护新发1 型糖尿病胰岛β 细胞的功能。Treiber等[14]对60例T1DM进行12个月的前瞻双盲随机对照研究，T1DM分为补充维生素D组和对照组，结果显示，补充维生素D增加Tregs在T细胞中的比例，增强Tregs的抑制能力，同时降低空腹血糖、HbA1c和外源性胰岛素的需要量，认为补充维生素D 可影响T1DM 的发生及发展。大量研究结果表明，维生素D 与1 型糖尿病的发病密切相关，随着研究的不断深入，相关机制的进一步阐明，可能为临床1 型糖尿病的治疗提供理论依据。

3 维生素D与AITD

自身免疫性甲状腺疾病主要包括桥本氏甲状腺炎（Hashimoto' s thyroiditis，HT）和Graves'病（Graves' disease，GD）。这两种疾病均以甲状腺组织淋巴细胞浸润和甲状腺自身抗体的产生为特征。现阶段的研究对于维生素D 缺乏与自身免疫性甲状腺疾病的联系尚无明确定论。

尽管近期研究表明维生素D 含量过低可能会导致自身免疫性疾病的发展，但维生素D降低与AITD之间的关系仍然存在争议，其中有争议的包括GD 和HT[12]。传统认为AITD 与1T 辅助细胞1 型（Th1）和Th2 细胞的不平衡比例有关。当大量的Th2细胞存在并分泌细胞因子IL-4时，就会发生Graves'病，而在动物模型中，完全缺乏IL-4 可以消除Graves'病[15]。相反，桥本甲状腺炎患者的Th1 细胞比例很高，其会分泌细胞因子IFN-γ。最近研究表明，Th17 分泌的细胞因子参与了AITD 的发展[16]。桥本甲状腺炎患者中的IF-γ 和IF-17AmRNA 表达明显高于健康对照者[17]。且维生素D 在调节Th1、Th2 和Th17 细胞以及IFN-γ、IL-4 和IL-17的分泌中具有重要作用[18-19]。说明维生素D含量较低会导致甲状腺免疫功能紊乱。另一方面，Graves'病是一种自身免疫性甲状腺疾病，其中促甲状腺激素受体抗体（TRAb）会引起甲状腺功能亢进[20]。低维生素D状态与该疾病的TRAb升高有关。结果还显示，25（OH）D＜50 nmol/L 是甲状腺自身抗体（甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）和甲状腺球蛋白抗体（Tg-Ab））阳性的危险因素[21]。因此，AITD 中甲状腺自身抗体的增加，可能是维生素D含量降低导致AITD的结果。

目前研究表明，补充维生素D可以在短期内（约6个月）降低AITD 患者的血清TPO-Ab 和Tg-Ab 滴度[22]。需要更多高质量的研究来进一步证实其影响，特别是补充维生素D对AITD治疗中甲状腺自身抗体水平的影响。

AITD 受试者中普遍存在维生素D 缺乏症，受试者的血清25（OH）D含量较低，表明较低的血清维生素D与AITD相关，维生素D 的缺乏可能在疾病的发展中起到了一定的作用。大样本的多中心随机对照试验将有助于巩固维生素D和AITD之间是否存在关联，从而为补充维生素D对患者的有益作用提供指导。

4 维生素D与T1DM合并AITD

维生素D在骨骼中的水平上与钙代谢的调节有关，最近已证明其与调节免疫反应的许多生物学过程密切相关[23-24]。维生素D在细胞水平上发挥作用，与核受体超家族核维生素D受体（VDR）相互作用，从而调节基因转录[25]。维生素D代谢酶和VDR已在许多细胞类型中发现，包括各种免疫细胞，例如抗原呈递细胞、单核细胞、T 细胞、树突状细胞和B 细胞[26-28]。这些发现为维生素D在免疫过程中的作用提供了证据，也为维生素D可能参与自身免疫开辟了道路。

流行病学研究表明，血清25（OH）D 浓度降低与几种自身免疫性疾病的发生率升高存在显著相关性[23]。在内分泌疾病中，AITD[28-30]，T1DM 和Addison 病[31]中血清25（OH）D浓度降低。特别是已发现与CYP27B1羟化酶有关的基因多态性与CYP27B1羟化酶有关，该酶催化25（OH）D转化为1，25（OH）2D3，与Addison病、AITD和T1DM相关，但未在肿瘤性甲状腺组织中观察到该基因表达的明显改变[32]。已经发现VDR基因的多态性与AITD相关[22]，免疫过程也为其可能参与自体免疫开辟了道路。

目前，一项研究评估了APS的结合是否会影响维生素D的状态[33]，该研究纳入了35 例孤立的T1DM，60 例APS 患者，包括T1DM和72名对照受试者。APS患者中，有10例被分类为2 型（Addison 病+T1DM），而其他50 例被分类为3 型（AITD+T1DM）。通过化学发光免疫分析法对所有患者和对照组的维生素D（25-（OH）2D3）水平进行了评估，结果表明APS 和T1DM 患者两组均显示25-（OH）2D3水平显著低于健康对照组（两组均P＜0.001），两组比较差异无统计学意义（P=0.80）。在APS3 型亚组中，维生素D 缺乏症的患病率最高（＜20 ng/mL）（50例患者中有8例，占16%）。该结果似乎与Buschur等[34]的研究结果一致。最近报道，患有T1DM的女性甲状腺功能减退症的危险性增加，且不受药理性雌激素暴露，妊娠或绝经的影响。此外，与单一对照比较，患有单一自身免疫性疾病（如T1DM）或患有APS（包括T1DM）的患者中维生素D的浓度较低。表明，自身免疫性疾病的种类不像APS中发生的自身免疫性疾病的结合，可能对患者的维生素D状况产生负面影响，可能与该维生素在皮肤、肝脏或肾脏的吸收水平或代谢步骤受损有关[35]。

总之，需要进一步的前瞻性研究以阐明维生素D水平降低是否是自身免疫疾病发病机理的诱因，或是自身免疫疾病的结果，以及维生素D的低浓度是否会增加向甲状腺功能减退的风险。

5 小结

综上所述，甲状腺疾病的发生与发展对糖尿病的发生与发展互相具有引导性的作用，及时的筛查与诊断可提高患者的生活质量与治愈率。然而，目前暂无足够的证据证明维生素D 水平降低是否是自身免疫性疾病发病机理的诱因或结果。需要更多的研究来更好的理解维生素D 在自身免疫疾病的发展和进展中的作用。随机对照试验可以验证补充维生素D有助于自身免疫性疾病的治疗，进行早期评估维生素D水平，并在自身免疫性疾病患者中进行补充维生素D治疗的研究可以帮助了解相关疾病的预后。