利用冠状动脉CT血管造影比较NICE与ESC指南的稳定性胸痛危险分层和诊断策略

朱慧洁，张颖，刘玉洁，周伽

冠状动脉CT血管造影（coronary computed tomographic angiography，CCTA）属无创性影像学检查，能够准确评估冠状动脉疾病［1−2］。随着CCTA在稳定性胸痛患者中的广泛应用，如何优化患者选择，提高诊断率，已成为临床关注的热点［3］。目前针对因稳定性胸痛而疑似冠心病的患者，存在多种危险分层与诊断策略。2016年英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南推荐将CCTA作为稳定性胸痛患者的一线检查，已有研究指出NICE推荐的危险分层与诊断策略能够使CCTA在稳定性胸痛患者中达到诊断准确性最大化［4］。2019年欧洲心脏病学协会（ESC）慢性冠脉综合征诊断和管理指南中强调，通过估算验前概率（pretest probability，PTP）同时结合适应证、患者意愿、当地医疗水平及检测手段可为患者选择适当的检查方法［5］。目前国内较少有研究将2019年ESC指南发布的关于慢性冠脉综合征患者的危险分层与诊断策略在中国稳定性胸痛患者中进行外部验证，该策略是否能够优化稳定性胸痛的诊断尚不明确。本研究旨在验证和比较NICE与ESC指南指导的稳定性胸痛危险分层与诊断策略在行CCTA检查的稳定性胸痛患者中的准确性。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究共纳入2017年1月—2020年1月于天津市胸科医院因稳定性胸痛行CCTA检查的住院患者1 021例。排除标准：（1）急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛和心肌梗死）。（2）既往冠心病病史或冠状动脉血运重建史（包括冠脉介入治疗和冠脉旁路移植手术）。（3）已被确诊为其他心血管疾病者（如先天性心脏病、肺源性心脏病、心脏瓣膜疾病等）。（4）肾功能不全。（5）心功能衰竭、严重的非窦性心律（如心房颤动、频发性房性早搏、室性早搏及起搏器心律等）。（6）CCTA影像存在严重伪影无法评估。所有入选患者均已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集通过电子病历系统收集患者的一般资料，包括年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病、高脂血症、症状、心电图等，心电图改变包括出现ST段压低（至少2个相邻导联超过1 mm）、T波、Q波。

1.2.2 胸痛分类根据心绞痛的典型性对稳定性胸痛进行分类。典型的心绞痛主要有以下3个特征：（1）由劳累、体力运动或情绪激动诱发。（2）疼痛位于胸骨后或心前区。（3）经休息或含服硝酸酯类药物可于10 min内缓解。如符合以上3个特征中的2个则定义为非典型心绞痛，符合其中1个或均不符合则定义为非心绞痛胸痛［6］。

1.2.3 PTP计算ESC指南推荐依据PTP模型进行估算PTP，该模型纳入性别、年龄和胸痛类型共3个变量，根据PTP估算模型计算每例患者的PTP［5］。每例患者的PTP为该患者罹患冠心病的预估患病率，任一组别的冠心病预估患病率即为该组别的平均PTP。

1.2.4 危险分层NICE指南将12导联静息心电图有变化的典型或非典型心绞痛或非心绞痛胸痛患者归为高危患者；将非心绞痛胸痛并12导联静息心电图正常者归为低危患者，并建议CCTA作为所有高危患者的一线检查［4］。ESC指南将PTP＞15%者归为高危患者，建议对其进行无创影像学检查；PTP＜5%者归为低危患者，不推荐行无创影像学检查；对PTP为5%～15%的灰区患者，若症状受限但须明确是否为非冠心病，可依据患者的意愿、当地资源、临床判断进行无创影像学检查［5］。本研究以PTP＞15%为节点进行无创影像学检查。

1.2.5 CCTA检查采用德国西门子公司第2代双源CT（SOMATOM Definition Flash）扫描设备行前瞻性心电门控扫描，患者取平卧位，扫描范围自气管隆突下1 cm到左膈下1 cm。先注射对比剂碘海醇（350 g/L）50～60 mL，再注射生理盐水40 mL，注射速率为5 mL/s。采用阈值法，兴趣区设定在降主动脉，CT值达100 HU时触发，自动启动扫描。球管A和B电压分别为80 kV、120 kV，自动管电流调节。准直器宽度为64×0.75 mm，旋转时间0.35 s/r，层厚0.75 mm，层间隔0.6 mm。图像分析由2位工作年限10年以上的阅片医师（1位放射科医师和1位心内科医师）独立进行。采用西门子MMWP工作站通过曲面重组（CPR）、最大密度投影（MIP）和容积再现（VR）等影像后处理技术综合分析冠脉狭窄程度，结论不一致时由2人协商确定。所有患者的冠脉根据最新分段标准进行分析。直径超过2 mm的节段按照以下标准进行分类：0为无病变、1%～49%为非阻塞性病变、50%及以上为阻塞性病变。冠脉狭窄阳性患者定义为至少有1个节段血管直径狭窄超过50%，冠脉狭窄阴性患者定义为任意一个节段血管直径狭窄均未超过50%。

1.3 统计学方法应用MedCalc v19.1.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间较采用独立样本t检验。计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用净重新分类改善（net reclassification improvement，NRI）比较2019年ESC指南及2016年NICE指南危险分层的优劣。NRI=（阴性患者中ESC指南分类正确而NICE分类错误的患者-ESC指南分类错误而NICE分类正确的患者）/阴性患者+（阳性患者中ESC指南分类正确而NICE分类错误的患者-ESC指南分类错误而NICE分类正确的患者）/阳性患者。若NRI＞0，则为正改善，说明ESC指南危险分层的分类能力较NICE有所改善；若NRI＜0，则为负改善，ESC指南危险分层的分类能力较NICE有所下降；若NRI=0，则认为ESC指南危险分层的分类能力较NICE没有改善。Z=为冠心病组例数，B1为冠心病组中，ESC分类正确而NICE分类错误的例数；C1为在冠心病组，ESC分类错误而NICE分类正确的例数；N2为非冠心病组例数；B2为非冠心病组中，ESC分类错误而NICE分类正确的例数；C2为在非冠心病组中，ESC分类正确而NICE分类错误的例数。采用受检者工作特征（ROC）曲线对ESC指南的诊断策略进行验证［7］。

2 结果

2.1 基线资料1 021例患者中，男451例，女570例，平均年龄（60.54±8.99）岁。依据CCTA结果，分为冠心病组（冠脉狭窄阳性）212例，非冠心病组809例。冠心病组年龄、男性、高脂血症、吸烟、典型心绞痛比例均高于非冠心病组（P＜0.01），非心绞痛胸痛比例低于非冠心病组（P＜0.01），见表1。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients表1 2组患者基线资料比较

2.2 不同危险分层各组患者冠状动脉病变程度比较与低危组患者相比，高危组患者罹患冠心病的概率更高，冠脉病变程度更严重（NICE：25.62%vs.7.69%；ESC：45.06%vs.3.47%，P＜0.01）。NICE指南的阳性预测值为25.62%，阴性预测值为92.31%，ESC指南的阳性预测值为45.06%，阴性预测值为96.53%，见表2。

Tab.2 Comparison of the degree of coronary artery disease between different risk stratification methods表2 不同危险分层方式下各组冠状动脉病变程度的比较（例）

2.3 ESC指南与NICE指南危险分层分类情况比较在809例非冠心病患者中，相对NICE指南的危险分层策略，ESC重新将350例患者正确地从高危组分入低危组，但将42例患者错误地从低危组分入了高危组。在212例冠心病患者中，ESC重新将12例患者正确地从低危组分入了高危组，但将11例患者错误地从高危组分入了低危组，与NICE指南的危险分层策略相比，ESC的NRI为38.54%（Z=11.564，P＜0.01），见表3。

Tab.3 Reclassification table comparing risk assessment strategies表3 危险分层的净重新分类表 （例）

2.4 ESC指南诊断策略对冠心病的诊断价值根据ESC指南推荐的PTP积分模型将稳定性胸痛患者分为低危组与高危组，依据CCTA检查结果，ESC指南预测冠心病的曲线下面积（AUC）为0.837（95%CI：0.813～0.860），灵敏度为89.15%，特异度为72.06%，PTP积分的最佳截断值默认为15%，见图1。2.5 ESC指南预估患病率与实际患病率比较依据PTP模型计算的冠心病预估患病率总体上低估了CCTA观察到的冠心病实际患病率［14.63%（149.36/1 021）vs.20.76%（212/1 021），χ2=13.349，P＜0.01］，在男性患者中也存在这种差异［21.25%（95.85/451）vs.32.15%（145/451），χ2=13.580，P＜0.01］，在女性患者中差异无统计学意义［9.39%（53.51/570）vs.11.75%（67/570），χ2=1.561，P＞0.05］，见表4。

Fig.1 ROC curves of ESC guideline for predicting CAD图1 ESC指南预测冠心病的ROC曲线

Tab.4 Estimated and actual prevalence of coronary heart disease in different gender groups表4 不同性别中冠心病的预估与实际患病率

3 讨论

冠心病的早期诊断与治疗能够有效改善患者的预后与生活质量［8−9］。目前在其诊断工作中，多从患者的临床症状、高危因素以及静息心电图改变等方面进行综合判断，从而选择下一步诊断方法［10−11］。几十年来，临床医生试图通过建立PTP模型计算PTP评估患者罹患冠心病的风险。其中，2013年ESC发布的稳定性冠心病管理指南推荐将更新的Diamond−Forrester方法（UDFM）作为计算PTP的首选方案，美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）则推荐杜克临床评分（DCS）来估算冠心病的PTP。然而，大量的随机对照试验和外部验证研究表明两模型评估冠心病的效果并不理想，大量患者被转诊接受了不必要的心血管成像检查［12］。鉴于UDFM模型严重高估冠心病的实际患病率，2016年NICE指南放弃了对PTP的估算，建议对胸痛症状的典型性进行评估，主要评估患者的胸痛症状及静息心电图改变，从而指导下一步的诊断策略，且将CCTA作为患者的一线选择，胸痛症状的临床评估成为NICE指南诊断策略实施的核心［13−14］。在针对稳定性胸痛患者评估策略进行外部验证研究中，两个大型随机对照试验PROMISE和SCOT−HEART显示，与基于传统PTP的估算策略相比，NICE的危险分层与诊断策略有效提高了在稳定性胸痛人群中冠心病的诊断率［15−16］。然而，在本研究中，虽然NICE危险分层策略中高危组患者较低危组患者冠脉阻塞性病变程度更严重，但其阳性预测值仅为25.62%，该危险分层与诊断策略在识别高危患者方面的效率和安全性较低。这可能与NICE指南诊断策略仅注重了症状分类，而未根据心绞痛症状是否典型提出相应的诊断策略有关，并且未将高龄、高血脂、高血压、糖尿病、吸烟史等冠心病的高危因素纳入考虑。其次，最近的一项荟萃分析表明，CCTA的诊断性能受胸痛症状的影响并不显著［17］。

2019年ESC指南推荐依据估算PTP指导诊断策略，对低PTP患者，可基本排除稳定性冠状动脉疾病；对中低PTP患者，建议先行负荷心电图，若可行无创影像学检查，优先选择后者，如CCTA检查等；对中高PTP患者，建议行无创影像学检查；对高PTP患者，应启动药物或有创检查及治疗［5］。近期国外有研究对该模型进行外部验证，Bing等［18］研究纳入3 755例疑似冠心病患者，其中1 622例患者PTP＞15%，在接受CCTA检查的1 613例患者中，冠心病的患病率为22%，在不同的CT队列（按PTP的十分位数划分）中PTP估算到的阻塞性冠状动脉疾病与实际患病率基本一致，但始终高于PTP的中位数［中位数差值2.3%（1.3-5.6%）］，即倾向于低估患病率。同时该研究还证实PTP具有较大的预测价值，并表明CCTA对PTP＞15%的患者最有利。但目前国内有关该模型在中国人群中的外部验证研究较少。本研究2019年ESC PTP积分模型的AUC为0.837，其分辨冠心病与非冠心病的能力较强，但该模型的预估患病率总体上大大低估了实际观察到的患病率，尤其在男性患者表现显著，这可能归结于男性患者具有更多、更复杂的冠心病危险因素，例如吸烟史、糖尿病、高血压、血脂异常［19］。然而，相对NICE，ESC的危险分层与诊断策略实现了更加有效、精确的危险分层，NRI为38.54%，对PTP＜15%的患者进行推迟常规检查是安全的，也就是说，ESC指南对冠心病的危险分层策略优于NICE指南。

本研究的局限性：第一，本研究为单中心观察性研究，且纳入的稳定性胸痛患者数量较少，说服力不足；第二，本研究未考虑临床医生通过对心电图判读以及临床决策从而造成一定程度上的患者选择偏倚；第三，本研究未通过冠脉造影这一金标准进一步检查狭窄面积证实冠心病，且未进行临床随访。因此，NICE与ESC指南指导的稳定性胸痛危险分层与诊断策略的价值有待多中心、大样本量以及长期临床随访研究证实。