肿瘤精确放射治疗技术的发展与挑战

马娜，曲宝林，解传滨，杨涛，韩亚楠，戴相昆

中国人民解放军总医院第一医学中心 放射治疗科，北京 100853

引言

恶性肿瘤是当前全球居民死亡的重要因素之一，并且肿瘤发病率和死亡率一直处于持续增长阶段[1]。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）调查显示，2018年全年新增1810万癌症病例，其中960万癌症死亡病例[2-3]。放射治疗是恶性肿瘤治疗的三大主要手段之一，在肿瘤治疗中发挥重要作用。由于放射治疗技术具有无创伤，受基础疾病、患者年龄、解剖结构等因素限制较小的特点，使许多无法接受手术或其他治疗手段肿瘤患者从中获益。临床治疗中放射治疗的主要目标是尽可能给予肿瘤靶区高剂量照射，同时尽可能地保护周围的正常组织和危及器官，因此如何将正确的剂量传递至正确的位置进行照射一直是放射治疗技术发展的方向和研究重点。

近年来，随着放射治疗技术的不断进步，放射治疗物理剂量得到显著提升，实现了更好的剂量分布及更高的剂量跌落梯度，在肿瘤靶区照射剂量提高的同时能更好地保护危及器官，肿瘤患者的局控率和治疗效果得以改善，放疗副反应的发生率明显下降。但在肿瘤放射治疗的临床应用中仍存在若干亟待解决的问题，如患者目前仍以计算机断层扫描（Compuer Tomograph，CT）定位为主，部分肿瘤边界及靶区和危及器官勾画存在不确定性；对分次内和分次间的靶区运动及形变带来的剂量偏差缺乏高效的应对手段；患者治疗过程中的实时位置和剂量准确性缺乏有效验证；质子重离子等离子治疗手段临床应用不确定性还需进一步探索等[4-10]，这些问题限制了肿瘤放射治疗精度和疗效的进一步提高。本文围绕放射治疗的发展历程及生物引导放射治疗、质子重离子治疗技术等为代表的新技术，就肿瘤精准放射治疗领域的挑战与发展趋势展开讨论与概述。

1 肿瘤精准放射治疗技术发展

自伦琴于1896年发现X射线后，早期应用于乳腺癌的临床治疗，随后逐渐被广泛应用于治疗其他恶性肿瘤，但是早期在临床应用中X射线存在能量较低、易散射、深部剂量分布差、表面吸收剂量大等缺点。在20世纪50年代以前肿瘤治疗中主要使用的放射性核素一般为226Ra源。目前放射治疗中最常用的放射性核素为60Co，其产生的γ射线能量分别为1.17 MeV及1.33 MeV，已具备了高能射线的特征。自20世纪中后期，外照射技术逐渐由早期的60Co治疗机发展到可产生高能电子线或X射线的医用加速器。1967年由Leksell等发明研制了第一代治疗颅内病灶的立体定向放疗γ刀，可形成更高剂量跌落梯度，应用范围也更加广泛。

60Co治疗机由于其能量为MV级，相比于早期的kV级X射线机具有穿透力强、皮下反应轻、旁向散射少等特点，在早期放疗中占有重要位置。尤其是立体定向放射治疗设备γ刀的出现更是推动了60Co治疗机在放疗中的应用。我国自20世纪60年代初开始生产60Co治疗机，并且有多种创新和突破，先后研发了首台旋转式头部γ刀以及创造性地研制出体部γ刀，将其治疗范围从颅脑扩展到全身主要部位；2003年，我国再次创新研发出头体一体式γ刀，可实现脑部疾病和体部肿瘤治疗。我国在γ刀领域的创新大大推动了γ刀的普及应用，但是γ刀在国内应用过程中也出现了临床应用不规范等问题。近年来，随着MV级医用直线加速器的发展及技术优势愈加显著，60Co治疗机在部分市场领域已经被取代。然而，由于其造价、维修等性价比较高，60Co治疗机仍在国内外一些医院继续使用。

20世纪50年代后，医用直线加速器在肿瘤放射治疗中逐渐普及和推广。经过数十年的发展，目前医用电子直线加速器已成为治疗肿瘤中的最重要、应用最广泛的放疗设备。医用电子直线加速器是指利用磁场加速电子然后打靶产生高能X射线，用于肿瘤或其他病灶的放射治疗设备。该设备能够输出MV级的高能X射线和电子线，具有剂量率高、照射时间短、照射野大、剂量均匀性和稳定性好以及半影区小等特点。相较于60Co治疗机而言，医用电子直线加速器无需永久放射源，在辐射防护及后期维护等方面具备优势。

由于电子计算机在医用电子直线加速器治疗系统及其配套的物理计划系统等附属系统中的广泛应用，提高了剂量计算的精确性，治疗方法更加多样化，使其受到肿瘤治疗专家的普遍认可。随着硬件设备的迅猛发展，先后出现了基于多叶准直器（Multi-Leaf Collimator，MLC）的调强适形放疗（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）技术、效率更高和适形度更好的容积旋转调强放疗（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）技术、电子直线加速器结合螺旋CT结合形成的断层放疗（Tomotherapy，Tomo）技术以及高效率、高精确度、高单次剂量的立体定向放疗技术等；而电子射野影像系统（Electronic Portal-Imaging Device，EPID）、千伏锥形束CT、兆伏锥形束CT、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等辐射成像技术与医用直线加速器的结合，使得放射治疗进入了多种成像模态结合的图像引导放疗（Image-Guided Radiotherapy，IGRT）。除此之外，质子、重离子等粒子植入治疗等更先进的系统也在国内外临床实践中得到越来越广泛的应用。放疗技术的不断进步促进了剂量投照的精度和效率，提高了患者的生存率。

1.1 IMRT 技术

IMRT技术是现代放射治疗一个里程碑式的重要技术进展，相比早期放疗技术在剂量学和危及器官保护方面具有明显优势，广泛应用于全身各个部位肿瘤的放射治疗。目前，IMRT技术主要基于MLC实现，通过MLC实现对照射束流强度的调制，形成照射野范围内的非均匀剂量分布。IMRT技术可以在提高肿瘤靶区照射剂量的同时更好地保护周围正常组织，从而突破了因正常组织耐受剂量对肿瘤靶区照射剂量的限制，可以实现肿瘤靶区更高剂量的照射。由于IMRT实施技术复杂，对临床工作人员提出了更高的要求，尤其是医学物理师应在调强治疗中发挥重要作用，保证调强放射治疗的准确和安全实施。但IMRT技术射线利用率较低，在人体内易产生较大的低剂量区域，治疗过程中其低剂量辐射对正常组织的生物学效应（Relative Biological Effectiveness，RBE）尚未完全明确。目前IMRT技术也有许多进展，出现多种不同剂量调制方式。

1.1.1 静态调强

静态调强是由逆向调强计划系统根据临床剂量需求优化得到一系列利用MLC形成的子野形状，在束流输送时加速器机架处于某个特定角度，按照一定顺序完成每个子野MLC形状下的出束与切换，每个子野剂量强度均匀，但目前静态调强多数已被更先进的调强技术所取代。

1.1.2 动态调强

动态调强主要特点是在照射过程中，MLC叶片处于持续运动状态，故称为动态调强。其主要是通过 MLC 叶片的相对运动与剂量率之间的匹配来实现照射野区域内的剂量调制。在射野照射过程中，在各对MLC叶片做相对变速运动的同时，加速器系统持续以变化的剂量率出束，实现MLC叶片运动与剂量率变化的匹配，最终形成所要求的剂量强度分布。动态调强最大的技术特征是通过一对相对叶片的单向运动，在运动过程中不断形成不同形状的子野连续扫过靶区[10]。

1.1.3 容积调强

容积调强是一种最新出现的IMRT技术，其照射方式为照射过程中加速器机架按照一定角度间隔的控制点连续旋转，在每个控制点MLC按照一定规律连续运动，通过机架多弧或单弧的旋转，实现机架旋转范围射野方向上剂量的调制。相比IMRT，VMAT技术可以更好地实现靶区剂量适形性、均匀性以及剂量跌落的梯度，能够更好地保护危及器官，并且治疗效率大大提升。

1.1.4 螺旋断层调强放疗

螺旋断层放疗系统是医用直线加速器与螺旋CT相结合，集图像引导和调强放疗于一体的新型治疗设备。Tomo放疗系统将6 MV和3.5 MV的双能医用直线加速管及其他子系统安装在滑环机架上，通过固定/连续旋转的机架和床的移动以螺旋断层的方式进行照射。采用64对气动二元MLC实施束流调制，其剂量调制能力超过以往常规医用直线加速器设备，其优点在于越复杂的肿瘤其剂量学优势就越加显著，且适用于超长靶区的照射，但是其低剂量区范围通常大于其他治疗技术。

1.2 立体定向放疗技术

立体定向放射治疗具有三维、小野、大分割照射的特点，主要用于5 cm以下肿瘤的根治和转移瘤的局部治疗。立体定向放射治疗技术在提高肿瘤局部剂量、降低周围正常组织损伤方面具有显著优势，但潜在的治疗错误风险可能对患者造成严重的损伤[10]。立体定向放射治疗改变了常规放疗的分割模式，使得更多的早期实质器官肿瘤获得根治性放疗的可能。立体定向放射治疗使得高剂量区域聚焦于靶区，并且具有更快的剂量跌落能力从而更好地保护靶区周围正常组织，其治疗优势包括可以大大缩短患者放射治疗疗程（从常规分割4～6周的治疗时长减少到1周甚至1次）、单次大剂量或大分割模式更符合放射生物学特性、激活人体免疫细胞等。

1.3 IGRT 技术

IGRT是指患者在实施治疗前、治疗中或是治疗后，利用成像设备提供的图像或体表轮廓等信息，获取患者位置信息，从而修正患者位置或器官运动造成的误差，实现提高放射治疗精度的目的[11-15]。目前实施IGRT技术的主要设备包括EPID、kV级X线摄片和透视、kV级CT、CBCT、体表光学成像系统、实时影像跟踪技术以及磁共振图像引导等。IGRT技术减小了因位置误差造成照射脱靶或危及器官过量照射的风险，其优点是可提高放射治疗的精准度，确保放射治疗的安全性；缺点是成像质量受到一定的限制，并且目前主要使用的辐射成像方式为患者带来了额外低剂量辐射的风险。

1.4 质子重离子治疗技术

质子和重离子技术历史悠久，近几年来取得了极为显著的进步。质子和重离子相比于光子、电子线具备显著的物理学优势，其独特布拉格效应能够实现肿瘤高剂量照射的同时最大程度减少对正常组织的伤害[16-19]。随着质子治疗新技术的成熟发展，目前质子调强治疗（Intensity Modulated Proton Therapy，IMPT）已经逐渐成为多数新建质子治疗中心的标配。同时，机载CT，尤其是容积CT、锥形束CT、轨道CT都成为新建质子治疗中心的基本配置。IMPT，尤其是在容积CT引导下的IMPT开创了质子治疗的新天地，相对原来的散射质子治疗有了一个极大的进步。质子重离子治疗优势包括：

（1）准确定位，减少辐射后遗症。与光子及电子束相比，质子重离子射线具有在特定深度释放出强大能量特性的“布拉格峰”效应。质子重离子治疗技术可以根据肿瘤的形状和深度，调整射束的宽度、形状以及布拉格峰的位置，从而尽量避免照射正常组织，并且辐射能量绝大部分沉积在肿瘤区域，从而减少对正常细胞的损伤，最大限度地保护正常器官组织。

（2）RBE较高。在相同照射剂量下细胞杀伤率的差异被称为RBE，效应值越大对肿瘤的治疗效果越好。在相等照射剂量下，重离子射线的RBE值是X射线的3倍。对于那些传统放射线（X射线，γ射线）无法治愈的肿瘤，较高的RBE能够发挥显著优势。

2 放疗技术发展与挑战

近年来，随着调强治疗技术和影像引导等先进技术的广泛应用，放射治疗技术已取得了长足进步，放射治疗在肿瘤治疗中也得到更多的认可与应用。放射治疗技术的提升在临床应用中带来的进步主要体现在肿瘤靶区的照射剂量显著提高、局控率和治疗效果得以改善。同时肿瘤靶区周围正常组织的受照剂量显著降低，放疗副反应的发生率明显下降，患者生活质量得以提高[20]。虽然放疗技术的进步解决了临床应用的一部分问题，但在临床工作中仍然存在基于CT的靶区勾画及器官边界存在不确定性[21]、肿瘤治疗分次内及分次间由于体位误差、器官运动和解剖结构变化造成的剂量差异[22-23]等问题，这些问题限制了肿瘤放射治疗精度和疗效的进一步提升。

2.1 多模态功能影像与生物引导放射治疗技术

CT成像技术是目前最常用的成像技术之一，且CT成像技术的引入为放射治疗带来了巨大的变化，使得放射治疗从二维时代进入了三维时代。CT影像在放射治疗中主要用于肿瘤靶区和正常组织的勾画，虽然现有 CT 成像技术已能提供大部分组织高分辨率的解剖结构，但由于CT技术自身成像的局限性，临床工作中基于CT影像定义肿瘤靶区及周围正常组织边界时仍然存在较多不确定性；此外不同的肿瘤细胞的放射敏感性存在较大差异，CT影像也无法提供更多的生物功能信息。因而急需更为精确和全面的影像学信息为临床勾画靶区和正常组织提供参考[14]。

生物引导放射治疗（Biological Guided Radiation Therapy，BGRT）技术以肿瘤和正常组织生物学信息为基础，确定肿瘤靶区和相关正常组织边界及照射剂量，从而实现放射治疗从物理精准到生物精准。近年来，以MR、PET/PET-CT/PET-MR为代表的一大批功能成像技术逐渐成熟并得到了广泛应用。功能成像技术与放射治疗深度融合，也为放射治疗技术的突破和进步带来了更多的可能性。功能（分子）影像技术是用影像的手段非侵入性地对与放射敏感性有密切关系的靶分子显像，从而获得反映肿瘤靶区的生物学特征和放射敏感性分布的图像[22]。未来可以期待的是，基于功能影像可以实现肿瘤靶区敏感性差异的制定勾画，从而实现对敏感性不同的靶区差别化照射，最大限度杀伤肿瘤细胞和保护正常组织。由此临床医生不仅能够更加精确定义肿瘤靶区，还能依据肿瘤和正常组织放射敏感性的差异给予更为个体化、精细化的治疗方案[23-25]。

2.2 自适应放疗

放射治疗过程中需要考虑患者肿瘤位置的改变、肿瘤及危机器官形状的变化、呼吸运动带来的位置偏差等多种因素，这些因素都会导致放疗过程的不确定性和误差。自适应放疗（Adaptive Radiotherapy，ART）是将整个放疗过程作为一个动态闭环系统，在治疗过程中实现因时而动、因势而动，从而实现精准放疗的过程[26-27]。ART的目的在于通过患者治疗前和治疗中获取的影像学等相关信息，供临床医生实时评估组织变化、器官运动等因素的影响，及时调整治疗方案，从而优化因解决运动器官或形变等因素带来的问题[24-25]。ART的发展方向主要包括：从离线 ART向在线 ART 发展，目前在线ART仍受到计算速度等因素的影响较少开展；从X线射野影像（CBCT）向非辐射成像（MRI）发展；从影像学信息反馈至影像信息发展至与剂量学等相结合。

2.3 质子重离子技术未来发展方向

随着肿瘤综合治疗的发展，研究证明肿瘤局控率的提升有益于提升肿瘤患者综合治疗的疗效，因此肿瘤的局部治疗也越来越重要。由于靶向治疗和免疫治疗能够控制远处转移并有效地延长患者生存期，肿瘤患者愈发需要提供更加精准的局部治疗。其原因在于首先我们所要打击的对免疫治疗和靶向治疗抵抗的靶点可能不像以前是单个靶点，而是多个靶点；其次，患者生存的时间延长，要求我们更关注远期毒性反应。在这种情况下，对于放疗这样的高精尖技术，就要做到更高要求的稳、准、狠。所以，以质子重离子治疗为主的前沿技术得到人们的日益关注，未来进一步提高质子重离子治疗技术有三大方向：

（1）自适应质子治疗（Adaptive Proton Therapy，APT），质子的在线自适应，特别是未来在四维CT引导下的APT的重要性在大分割的精准放疗模式下愈发显现。

（2）质子治疗中的RBE，其RBE在展宽布拉格峰末端随线性能量传递（Linear Energy Transfer，LET）的增加而增加，这个问题可以通过质子调强技术来解决从而避免毒性反应的增加。从这个角度来说，影像引导下的质子调强技术，并且将质子调强中的RBE和LET的概念融合到计算机治疗计划软件里，可能会更加有效地提高质子治疗的疗效，同时降低毒性反应。

（3）FLASH质子治疗，其主要机制是通过FLASH治疗将氧气快速消耗掉，从而对正常组织的损伤明显减少，而对杀伤肿瘤的效果却没有减少，甚至在有的情况下还会提高。以FLASH为代表的新一代质子治疗技术如果得以成功突破，在未来结合免疫治疗和靶向治疗等有效生物治疗，对肿瘤治疗的发展将产生重大的推动作用。

3 结论

放射治疗技术已经取得了较大进展，放射治疗的精确性已大大提升，但是仍存在着诸多亟需解决的难题。多模态影像引导及生物引导调强放射治疗可能对肿瘤靶区范围的确定带来获益；ART技术的发展可能成为分次内和分次间的靶区运动及形变带来的剂量偏的一种简单及有效的应对手段；而质子重离子等离子治疗应在其具有的物理学特性的基础上进一步丰富临床应用手段，充分发挥其技术优势。因此，放射治疗技术的发展应针对目前临床应用中存在的照射位置的精确性、肿瘤和危及器官边界确定的精准性、器官运动和形变以及照射剂量的精确性等方面的问题，进一步降低肿瘤放射治疗中的不确定性，推动放射治疗技术的实时精准和生物精准。