浅析人种和种族因素在医疗器械设计开发中的考虑

刘威

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

在高度全球化和信息化的今天，医疗器械的研发也日益全球化发展。但医疗器械设计开发过程中产生的各种数据在不同区域和国家监管机构递交的可接受性也面临巨大的挑战，一方面的原因是不同监管机构间可能存在不同的监管法规要求。另一方面的原因是将这些数据外推到不同区域和国家的人群时，其安全性和有效性是否适用也面临着挑战，其中人种和种族的差异对安全性和有效性是否产生影响是最为关注的议题。

众所周知，疾病的发生和预后受到社会、行为、文化和心理等因素的密切影响。例如贫困地区更容易爆发传染病，非裔美国人感染新冠肺炎后预后不如白人。已有大量研究提示心血管病、脑血管病和恶性肿瘤等疾病不仅与基因多态性等遗传因素相关，也与心理紧张、环境污染、社会文化、个人行为等密切相关[1-4]；近代医学模式从生物模式到生物—心理—社会医学模式的转变也确认了学界对这种趋势的认同。而人种和种族的涵义与社会、行为、文化、环境、遗传等因素密切关联。因此，在医疗器械设计开发过程中就应该重视人种和种族的差异对医疗器械的暴露和有效性造成影响的可能性。

因此，为促进医疗器械在全球各地的尽快上市，提高申请人的最大化净收益（包括潜在经济、环境、公众健康和安全等受益），减少不必要的重复研究，本研究对人种和种族因素在医疗器械设计开发中的考虑进行讨论，以期在一个框架下提高安全性、有效性、数据的质量及可利用性。

1 各国对于人种和种族的定义及影响因素的考虑

目前全球监管机构对人种和种族差异影响医疗器械的安全性和有效性评价有相似的认识，但对人种和种族定义和鉴别尚缺乏统一的监管观点。

ICH在《E5接受国外临床试验数据的种族因素》对种族和种族因素进行了定义，但未对人种进行定义。提到“种族”一词来源于希腊语（ethnos），意思是民族或人民。种族的定义包含有文化和遗传学的意义，比racial更广义。种族因素是与人种或根据共同特征和习惯聚集的大规模人群相关的因素，又分为内在因素和外在因素。外在因素多是与人群文化和环境特征有关的因素，多由文化和行为所决定，较少由遗传因素决定，包括医疗实践、疾病定义/诊断及治疗途径、服药依从性、饮食、吸烟、社会经济状况、环境因素、法规实施等因素。内在因素为遗传和生理因素，也即是助于亚群定义和鉴别的因素，可影响不同区域间的临床数据外推，包括基因多态性、年龄、性别、身高、体重、肌肉含量、身体构成和器官功能不全等[5]。

美国FDA未对人种和种族进行任何定义，但根据管理及预算办公室（office of management and budget，OMB）政策指令15的建议对人种和种族进行了分类。根据OMB标准，如果分别收集人种和种族信息，则将美国本土的人种最少分为五大类：印第安人或阿拉斯加土著、亚裔、黑人或非裔美国人、夏威夷土著或其他太平洋岛国居民、白人；将种族最少分为两大类：西班牙或拉丁裔、非西班牙或拉丁裔；如果复合收集人种和种族信息，可将人种和种族最少分为六大类：印第安人或阿拉斯加土著、亚裔、黑人或非裔美国人、西班牙或拉丁裔、夏威夷土著或其他太平洋岛国居民、白人。需要指出的是，OMB标准上述对人种和种族的分类并非基于人类学或基于科学的分类名称，而是采用描述当前美国范围内的社会文化构成的分类方式，不适用于美国以外的人种和种族分类[6]。

中国监管机构在2018年第13号通告《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》中提到人种和种族，但未对其定义和鉴别。其中提到“受试人群的差异对临床试验数据可能产生影响的因素包括：①内在因素：指基于人类遗传学特征或人口学特征的影响因素，包括人种、种族、年龄、性别等方面。②外在因素：指基于社会环境、自然环境、文化的影响因素，包括饮食习惯、宗教信仰、所暴露环境、吸烟、饮酒、疾病发生率、罕见或地域性共病、肥胖、治疗理念、社会经济情况、教育程度、医疗依从性等方面[7]。上述的部分因素同时可基于内在和外在因素而产生，例如种族差异。”因此该观点既不同于ICH的内涵，也不同于FDA的内涵，将人种和种族同时归因于遗传学特征或人口学特征等内在因素，但后面又强调种族差异可基于内在和外在因素产生。

2 人种和种族差异在医疗器械设计开发各阶段的考虑

2.1 设计输入输出阶段

在一般情况下，医疗器械在不同的人种和种族之间都是基于同样的工作原理或工作机制发挥预期用途，一般不受人体新陈代谢、药理作用等影响，因此，受到人种和种族差异的影响相较于药物要小。美国FDA曾进行回顾性分析，发现有20%的新药在不同的人种和种族群体中呈现疗效和安全性的差异[8]。我们可以合理推断在不同的人种和种族间，医疗器械的使用存在安全性和有效性差异的产品可能不到20%。但是对于某些特定疾病或病症类型，需要考虑人种和种族等人口统计学变量对于医疗器械安全性和有效性的影响。例如，有研究报道左心房（LA）负性重塑作为几种心血管疾病的发病率和死亡率的重要预测指标，使用心脏MRI量化跟踪多种族的动脉粥样硬化研究患者的LA结构和功能，结果提示与美国白人相比，美籍华裔具有LA体积较小，LA功能较好的特点[9]。因此在进行左心耳封堵器等与左心房相关的器械的设计输入输出时，要考虑不同人种和种族间的左心房（特别是左心耳）体积、形态、功能等差异，确认输出的规格型号能否充分满足上述差异的存在。

2.2 设计验证确认阶段

在设计验证阶段，使用体外模型进行台架试验时，也要考虑模型的选择是否适用不同人种和种族的人群。例如，对于主动脉瓣狭窄，二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve,BAV）是其常见的病因之一，该疾病为一种常染色体显性遗传疾病，它与正常三叶瓣钙化或风湿性疾病引起的主动脉瓣狭窄相比，二叶式主动脉瓣狭窄通常存在不对称钙化及瓣叶闭合、升主动脉存在较大的角度、更容易伴主动脉瘤或主动脉夹层；其次，其还容易伴主动脉关闭不全、瓣膜移位、瓣环破裂等问题。与国外人群相比，中国二叶式主动脉狭窄患者的比例更高，已有研究发现在接受经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement,TARV）的患者中，中国人群的BAV比例达到37.5%～47.5%，远高于西方国家的2.7%～9.2%的比例；而且中国人群典型的0型患者比例较高，患者通常钙化更严重[10]。因此，在中国人群中使用TAVR治疗主动脉瓣狭窄时，要重视二叶式主动脉瓣狭窄上述独特的特点，因此进行经导管主动脉瓣产品的设计输入输出时，要充分考虑上述解剖学、病理生理学、生物力学等差异要求，必要时应当采用多个合适体外模型或者器械使用时临床风险最大的体外模型进行台架试验完成设计验证。

同时，已证实有些器械的效果在不同的人种和种族间存在差异，如不同人种和种族在皮肤结构和生理学上的差异可能会影响对皮肤病和局部应用医疗器械产品的疗效[11]；还发现在不同的人种和种族群体中透析患者死亡率具有差异性[12]。因此，在设计确认阶段，特别是进行临床试验时，应当高度重视人种和种族的差异对产品安全性和有效性或风险收益比的影响。

目前一般有两种策略：第一种策略是先在某个区域或国家进行临床试验，获取满足这个区域或国家监管机构上市要求的数据后，再利用这些数据外推到新地区；第二种策略是进行多区域临床试验，以同时满足不同区域和国家的监管要求。

采用第一种策略时，应综合评估包括国外临床数据的完整数据集是否满足新地区的一般监管要求，如是否符合当地GCP的要求，疾病评估时所采用的治疗和诊断的定义能否被新地区接受，研究是否充分、且具有良好对照；是否采用合适的有效性和安全性终点进行评价等；同时还应重点医疗器械的疗效是否受人种、种族等因素影响，导致临床数据在安全性和有效性方面在不同人种、种族间存在差异，以评估国外临床数据的安全性和有效性信息能否外推到新地区，必要时可以进行桥接研究或者满足新地区监管要求的附加临床试验来补充针对新地区的相关临床数据集[5]。例如近期在我国批准上市创新医疗器械的经导管二尖瓣夹及可操控导引导管（美国雅培心血管）就是采用上述策略，该产品在美国进行了样本量高达一千多例的EVEREST系列临床研究，并通过这些临床证据获得了美国FDA的PMA批准（Premarket Approval）。其后雅培公司将该数据信息外推到日本人群，同时在日本补充了一个30例左右的上市前临床试验，并最终获得日本厚生省的批准。该产品2018年在中国申请注册，除了提供在美国的上市前临床试验数据外，还论证了该产品的疗效在中国人群与美国人群间、亚太人群与美国人群间无明显人种差异，可以合理地将美国临床数据的安全性和有效性信息外推到中国人群。

采用第二种策略时，在临床试验的设计阶段，应充分考虑拟定的预期使用人群，包括器械旨在治疗或诊断的疾病或病症的年龄、人种和种族流行率和其他相关协变量（如体型、生物标志物、骨密度等），剂量选择，主要终点选择，样本量大小及分配等，并评估区域间差异以及其能否被内在和外在因素解释的程度以及影响研究结果的可能性，可以采用最新的相关数据（如早期试验、既往同类产品研究经验等）来研究区域差异的潜在来源，必要时可以对既往区域差异进行分层分析，例如按照疾病严重程度或种族等内在/外在因素对主要终点的反应进行调整分析。通过上述分析，对于治疗效果预期在年龄、人种和种族群体中存在差异时，必须进行适当设计，设置亚组，同时进行关键试验和亚组特定试验。在临床试验的实施阶段，一般来说，为达到一般人群的治疗效果无偏倚估计，应当制定合理的策略在一个或多个临床试验中招募不同的人群（包括相关年龄、人种和种族群体）。在临床试验完成后的分析阶段，除应当对整体治疗效果是否具有统计显著性及临床意义进行判断外，还应按年龄、人种、种族群体提交招募患者的描述性统计数据，并在主要随访时间点对数据进行检查，确认在年龄、人种和种族等方面，主要有效性终点、主要安全性终点、关键次要终点是否存在临床意义的亚组差异，调整其他协变量后等处理后亚组差异是否仍存在，以进一步评估特定亚组（如年龄、人种和种族群体）是否存在受益风险比的差异[13-14]。目前囿于医疗器械注册相关法规的限制，境外产品在中国申请注册时首先必须满足该产品在注册申请人的注册地或者生产地址所在国家（地区）已获准上市销售的先决条件，因此尚无境外产品采用该策略在中国申请注册，但在《医疗器械注册管理办法》等相关法规修订后，有望一批产品采用该策略来迅速完成在全球的上市。

3 结语

人种和种族虽然不是唯一可以影响器械性能的人口统计变量，而且在不同的监管机构间，对于人种和种族的定义和鉴别也存在不同的理解和解释，但仍是受高度关注但处理相对棘手的人口统计学变量。在医疗器械产业全球化及医疗器械迭代日新月异的今天，让新的医疗器械能及早在世界各地上市，减少不必要的资源浪费和时间浪费，全球的医疗器械监管机构和产业界有必要进一步推动对人种和种族认识的统一，并推出可行的措施对这两个变量进行收集、统计、分析，为各国评估国外临床数据的可接受性统一相关的技术指标，加强医疗器械设计验证和确认数据的质量和可利用性。