医疗器械可沥滤物研究过程中的挑战和应对初探

叶成红，肖丽，王永清

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

医疗器械的可沥滤物（leachables）是医疗器械或材料在临床使用过程中释放出的物质的统称，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）以及降解产物（包括器械或材料在生产、贮存及使用等过程中产生的前述物质的水解、降解或反应产物等）。在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期地对人体产生安全性方面的危害，所以需要对医疗器械的可沥滤物进行风险评估。国际标准ISO 10993.17和ISO 10993.18分别明确了可沥滤物定性定量和风险评估的要求，相关行业标准如YY/T 1550.2-2019《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第2部分：可沥滤物研究》等也对相关医疗器械的可沥滤物给出了评价要求和方法。

同时，以可沥滤物研究为核心的医疗器械理化表征还可以为产品开发过程中的材料选择、工艺优化、变更控制（如工艺变更、供应商变更、牌号变更）中的等同性研究等过程提供依据[1]。某些情况下，可沥滤物的研究还提供了医疗器械生物学评价和毒理学风险评估所必须的信息。因此，对医疗器械的可沥滤物研究也成了当下医疗器械监管部门和生产企业的研究热点。另一方面，由于医疗器械复杂多样，在此研究过程中，也面临一些挑战。

1 可沥滤物研究的一般内容

如前所述，医疗器械可沥滤物研究有着不同的应用目的，研究目的的不同也决定着研究内容的差异。例如，以等同性为目的的研究主要是通过物理、化学等同和/或毒理学等同提供进一步证据，其中，化学等同的核心在于对可沥滤物谱进行定性、定量比较（包括准确定量和半定量），并根据情况决定是否需要对可沥滤物进行进一步的风险评估，以便于获得进一步证据。但不论基于何种研究目的，总的来说，多数情况下的可沥滤物研究主要包括可沥滤物的定性定量以及风险评估这两部分内容，为进一步的研究提供依据。

其中，对可沥滤物的定性定量研究主要是通过选择合适的研究条件，并筛选合适的测量方法或建立合适的研究体系对可沥滤物进行表征、测定。研究内容根据可沥滤物研究体系不同也略有差异，一般可分为根据相关信息识别的已知可沥滤物（target leachables）研究和通过未知可沥滤物研究体系鉴别的未知可沥滤物（unspecified or unknown leachables）研究两种。

可沥滤物的风险评估主要是通过各种毒理学工具的使用，建立相关可沥滤物的安全阈值数据。必要时，还需要通过风险受益评估对其潜在风险受益进行综合评定[2]。

2 可沥滤物研究面临的挑战

如前所述，可沥滤物研究根据研究目的、研究目标的不同，其研究内容也略有不同，但一般可分为可沥滤物定性定量研究和可沥滤物风险评估两个方面，前者又可根据研究体系的不同分为已知可沥滤物和未知可沥滤物，后者主要包括建立可沥滤物安全性阈值，必要时还要进行风险受益分析。因此，本部分将从已知可沥滤物定性定量研究、未知可沥滤物的定性定量研究、可沥滤物风险评估三部分对相关研究可能面临的挑战进行阐述。

2.1 已知可沥滤物定性定量研究面临的挑战

对于已知可沥滤物而言，如何筛选合适的替代溶剂作为浸提介质是首要面临的问题，特别是对于某些临床使用条件复杂、接触环境多样的器械而言更是如此。这种情况下可结合器械临床使用情况、可沥滤物的性质进行论述或采用试验方式证明替代溶剂的浸提能力严于临床接触的介质。

其次，对于已知可沥滤物而言，还需要筛选合适的测定方法以获得其准确定量数据，必要时还要对方法进行验证和确认（method verification and validation），具体可参考《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认技术审查指导原则》，此处不再赘述。但需要说明的是，在进行定量研究时，需确保方法的检测限满足待测物毒理学评估数据的要求。

2.2 未知可沥滤物定性定量研究面临的挑战

由于未知可沥滤物潜在分析物群体庞大且性质多样，单一条件、单一方法有时不适用于所有潜在分析物，并且也无法获得所有潜在分析物的高度准确和精确的浓度估计值。因此，未知可沥滤物研究过程中面临的挑战也各有不同，但主要包括以下几个方面。

2.2.1 研究条件

合适的研究条件是获得科学、准确可沥滤物信息的重要保证。合适的条件包括合理的浸提方式及重复次数、科学的浸提溶剂、审慎的浸提技术等，无论选择何种研究条件，都需要对产品本身特性、预期使用场景等进行充分研究后，才可能找到更为科学可靠的研究条件。

比如，针对浸提技术而言，任何浸提方式都有其优缺点。回流的效率较高，但提取介质为水溶液时，由于水的沸点较高，可能导致某些有机可提取物发生进一步的降解。索氏提取虽然可避免溶剂沸点带来的分析假象，但由于较大的溶剂体积可能为分析体系灵敏度带来一定挑战。而某些新出现的浸提方式（例如微波辅助萃取、超临界流体萃取等）看似更为先进，但也受到不同的限制，比如这类方法一般用于已知可沥滤物的处理和制备，没有太多的验证可用于未知可沥滤物研究，某些情况下可能会造成可沥滤物谱发生较大改变而产生分析假象。因而无论采取何种浸提技术，申请人都应充分考虑其技术和实际限制，以及与医疗器械临床应用的相关性及兼容性。

2.2.2 未知可沥滤物分析体系

与已知可沥滤物测定的最大不同，未知可沥滤物研究的最大差别在于建立一套可靠的多种分析技术联合的未知可沥滤物分析体系，并采用扫描模式实现未知可沥滤物发现的过程。分析体系应该在现有技术水平上，符合毒理学风险评估原则下，保证对浸提物的可靠发现、鉴别和定量，即分析体系应保证具有足够的灵敏度和分离各种化学结构的潜在可沥滤物的能力，同时完成未知可沥滤物的半定量。在此过程中主要存在以下挑战：

一是系统适用性的建立。系统适用性试验主要是为了考察分析系统和参数是否适合于研究体系，需要通过经论证和确认的替代化合物，建立和确认未知可沥滤物的分析体系。对于如何选择恰当的化学物（包括化合物的种类、数量和浓度）、如何确定不同分析系统的不确定因子等，试验设计人员需要对产品相关信息足够熟悉，并且分析人员需要有足够的经验。

二是对方法学的考察。不同于已知可沥滤物测定时对方法学的验证和确认的要求，由于未知可沥滤物潜在分析物群体庞大且多样，因而单一方法不适用于所有潜在可沥滤物。因此，在可能的情况下，应采用一组能够代表本产品潜在可沥滤物谱的替代分析物对用于筛选的分析方法进行方法学界定（method qualification）[3-4]，以确保分析方法适合于其预期用途。但如何对方法进行界定，同样面临一定挑战。

三是对未知物作定性和定量分析。首先，未知可沥滤物定性过程是一个复杂的过程。尽管某些商业化的谱库可以为未知可沥滤物的定性提供便利，但实验室建立未知可浸提物和可沥滤物数据库（E&L数据库）能更快更准确地获得未知可沥滤物的信息。同时，即便在有数据库可供参考的前提下，定性过程也要更多地依赖于分析人员对于待测样品的识别及结构解析的能力，某些情况下，还需要几种分析手段互相印证。其次，半定量研究过程中，建议在替代化合物的保留时间范围内，采用多个内标物进行半定量，内标物的选择通常需要考虑在分析体系中的响应、保留时间、是否干扰测定等特性。

除此之外，对于某些可降解产品、3D打印等产品，如何选择合适的浸提方法、样品制备、研究结果的分析与解读等都面临常规产品所不具备的一些问题和挑战，如何设计并开发出适当、科学且更真实反映实际可沥滤物风险的方法，都有赖于相关方的通力合作。

2.3 可沥滤物风险评估面临的挑战

对可沥滤物的风险评估主要包括对可沥滤物进行毒理学评估和风险受益评价两部分内容。毒理学评估主要是利用各种毒理学工具建立拟研究可沥滤物的安全性阈值数据，并根据前期可沥滤物的定性定量研究结果，获得其安全性结果。风险受益主要是对产品的预期受益和潜在风险的综合评估。

2.3.1 毒理学评估面临的挑战

如前所述，对可沥滤物的毒理学评估，主要是建立其安全性阈值数据。一般而言，建立安全性阈值的过程中，宜优先利用拟研究可沥滤物相关毒理学信息建立该物质专属的允许限量。例如可通过该可沥滤物的无可见有害水平（NOAEL）或观察到有害作用的最低水平（LOAEL）、相关数据的不确定因子等数据获得该可沥滤物的可耐受摄入量（TI），进而根据其残留量或释放量获得其风险接受水平。在此过程中，如何选择合适、可靠的毒理学数据并推导出预期用途下的TI值，都需要专业的毒理学家并对产品熟悉的人员充分参与。

另一方面，如果相关可沥滤物毒理学信息不充分时，还可以通过其他毒理学工具或者设计可靠的动物实验获得其安全性阈值水平。当前毒理学发展较为迅速，新型评价工具和评价方法不断涌现，如毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern,TTC）、定量结构-活性关系（quantitative-structure activity relationship,QSAR）、线性外推等。如何根据预期应用场景、物质类型、方法局限等选择合适的毒理学评价方法，必要时还需要相互印证，对毒理学评估人员也是极大考验。

2.3.2 风险受益评估面临的挑战

某些情况下，例如，通过毒理学评估认为其可沥滤物水平超过毒理学允许水平时，就需要通过风险受益评价对产品的合理性、综合受益进行分析。该过程主要是通过对产品预期受益和潜在风险的综合评估，以获得产品合理性的综合判断。风险受益评估不同于定量化的毒理学评估，其主要是分析器械可能的风险、受益以及其他因素进行综合判断，例如，对受益的分析就需要考虑到产品带来的受益类型（如提高生活质量、提高生存率等）、受益大小（通过评分表等评估）、受益概率、受益的持续时间等。

除此之外，可沥滤物研究的不同目的还面临特定用途下的新挑战。例如，当预期采用未知物定性定量研究，结合毒理学风险以用于评估豁免部分生物学实验时，还需根据器械的临床接触性质考虑其物理特性的影响，以及豁免局部生物学反应的适用性。

3 应对策略探讨

当前，医疗器械可沥滤物研究已成为监管部门和生产企业研究的热点，但由于医疗器械复杂、多样，我国的未知可沥滤物研究才刚刚起步，就面临较多新的挑战。在做好安全性有效性的前提下，为应对相关挑战，我们建议做好以下相关工作：

一是加强合作。医疗器械未知可沥滤物研究面临的一些挑战属于行业共性问题，需要监管机构、生产企业、第三方机构、科研院校共同协作，发挥各自优势，共同解决。同时，作为行业共性问题，也需要我们同其他监管机构通力合作，及时吸纳国际先进经验，共同推动审评要求的不断科学化、规范化，提高我国审评机构审评能力的国际化水平。

二是加强相关研究。对我国部分生产企业而言，医疗器械未知可沥滤物研究较为薄弱，还缺乏未知可沥滤物研究的基本体系和研究数据，需要加强相关产品的研究，为后期产品的更新换代或新产品开发提供更多数据；对监管机构而言，也需要加强研究，建立不同产品的审评要求体系，不断提高相关产品审评的科学化。

4 小结

可沥滤物研究作为医疗器械理化表征的关键内容，在医疗器械生物学评价及等同性研究等领域有着重要的作用，并且已成为其他地区监管机构医疗器械审评的要点和难点。随着审评要求的不断科学化和规范化，很多关键问题仍需要全行业共同推动解决，共同完善其基本要求，以期能更好地推动相关工作的不断完善，进一步促进行业发展。