2020年版《药物临床试验质量管理规范》研究者和申办者保护受试者的要求*

周吉银

(陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037, zhoujiyin@gmail.com)

2020年4月26日国家药品监督管理局发布《药物临床试验质量管理规范》(以下称新版GCP)，于2020年7月1日起实施[1]。鉴于近年药物临床试验数据核查中发现比较集中的问题，如申办者、研究者、伦理委员会等各方的责任理解不清晰。新版GCP明确和细化各方职责，除已熟知的伦理委员会是保护受试者的权益和安全的重要角色之外，研究者和申办者同样有明确的保护受试者权益的职责，却未得到应有的重视，因此，本文主要阐述新版GCP中研究者和申办者对受试者保护的要点。

2003年原国家食品药品监督管理局发布GCP，对推动我国临床试验规范研究和提升质量起到了积极作用。2017年6月19日原国家食品药品监督管理总局加入人用药品注册技术管理国际协调会(ICH)，应遵循和实施相关指导原则，需修改和增补GCP以适应监管。ICH的有效性E系列的E6即ICH-GCP。为适应我国药品研发加速度和审评审批变化，对接电子数据、基于风险的质量管理等新技术和新概念，根据《中华人民共和国药品管理法》(2019年修订)修订了GCP[2]，参照国际通行做法，突出以问题为导向，并与ICH技术指导原则基本要求相一致。

相比2003版GCP，新版GCP从原9126字增加到24346字，由原13章减到9章，由70条增加到83条。主要从以下7方面做了修改：细化明确参与方责任，强化受试者保护，建立质量管理体系，优化安全性信息报告，规范电子数据管理系统、信息化系统等新技术的应用，参考国际临床监管经验，体现卫生健康主管部门医疗管理的要求。

1 强化受试者的保护

新版GCP从不同层面全方位地保护受试者，是我国GCP对人文精神的倡导与体现。新版GCP第一条明确要保护受试者的权益和安全，新版GCP第九条将受试者保护位列GCP三大目的之首，并贯穿全篇。特别在我国医药产业进入创新驱动新阶段，在促进药品研发创新，加速药物临床试验审评和审批的背景下，保护受试者权益，严控临床试验风险尤其重要。新版GCP第四条明确临床试验应权衡受试者的预期风险和获益，仅当预期获益大于风险时，方可批准或继续实施临床试验。新版GCP第三条还明确受试者权益和安全的考虑要优先于科学和社会的获益。

新版GCP的受试者保护分别从伦理委员会、研究者、申办者的层面体现保护职责，强调对受试者的权益保护要体现在整个临床试验过程。伦理委员会、研究者和申办者是临床试验的关键三方，伦理委员会负责伦理审查和监管，申办者负责试验发起、试验方案设计和管理，研究者负责试验实施，三方形成了互相协助又牵制的三角关系，确保实现临床试验的伦理性和科学性。三大角色都有伦理和科学的职责，伦理委员会不是受试者保护的唯一角色。

要求临床试验的实施应当遵守利益冲突回避原则。此原则属国际准则，并没纳入ICH-GCP的基本原则。新版GCP第四十条明确在申办者与研究者和临床试验机构签订的合同中，应在合同中明确各方的责任、权利和利益，并避免可能的利益冲突。利益冲突包括经济利益冲突和非经济利益冲突。经济利益冲突包括研究者持有申办企业的股份，研究者或其亲属在申办企业任要职，申办者在其持股的医院开展临床试验，研究者兼任申办者开展临床试验等。鉴于目前我国尚缺乏利益冲突相关法规，实际执行中存在许多困难，可参考《关于严格禁止利用职务上的便利谋取不正当利益的若干规定》制定相应管理规定[3]。

2 研究者对受试者的保护

伦理审查和知情同意是受试者保护的两个重要措施，有临床经验的研究者能在受试者的安全、隐私保密等方面给予妥善的保障。研究者应向伦理委员会提交审查所需的全部文件。新版GCP第六条明确研究者应遵守试验方案，负责涉及的临床决策或医学判断，并确保项目组成员具备完成试验相关的教育、培训和经验。纳入患者的临床试验，受试者的医疗记录应载入住院或门诊病历系统。这有利于查询医疗记录，有助于患者后续用药安全。研究者是药物临床试验受试者保护的关键环节，研究者把控试验风险的能力直接影响受试者面临的风险大小。为更好预判试验风险和正确应对、处置风险，研究者应具备诸多保护受试者的能力。

2.1 资格、要求和必要条件

为规避诊疗流程各环节的临床试验风险，研究者不仅要成为合格医生，更要成为合格研究者。新版GCP特别规定研究者的医疗资质和研究资质，如新版GCP第十六条明确研究者应有专业知识、培训经历和能力，更新其工作履历及资格文件。在熟悉和遵守相关法律法规下，根据试验方案、研究者手册、试验药物相关信息等开展临床试验。要特别关注属于多点执业、刚引进医疗机构或招聘研究者的资格。要求研究团队所有人员具有相应的资质，并获得研究者的书面授权。新版GCP对研究者职称并无具体要求，不同于《医疗器械临床试验质量管理规范》要求副高级以上相关专业技术职称[4]和《药物临床试验机构管理规定》要求高级职称[1]。研究者所在医疗机构或试验现场必须具备相应的医疗处置条件，即应对风险的硬件和软件条件。确保开展临床试验，包括及时有效地处置受试者的风险，能在约定期限内纳入一定量受试者，有足够时间正确、安全地实施临床试验，有权支配参与临床试验的人员和使用试验所需医疗设施。

2.2 确保基本医疗

研究者的合格性是确保受试者安全的重要前提。入组前要求研究者有足够的资质、专业知识、经验和资源。作为临床医生或授权临床医生，入组后能承担受试者的全部医学决策。妥善处理并如实告知受试者的试验相关不良事件(如有临床意义的实验室异常值)。为更全面保护受试者，获得其同意后，可告知相关临床医生有关其参加试验的情况。在尊重受试者权利的情况下，应尽量了解其可无理由退出临床试验的理由。但不得干涉其选择，再次体现对受试者的充分保护。应及时通知受试者有关提前终止或暂停的临床试验，给予其适当治疗和随访。

2.3 遵章履职和管理团队

严守试验方案和标准操作规程有助于降低临床试验的风险，遵循试验方案无法避免临床试验潜在的风险，但能避免研究者操作失误产生的意外风险。因此，研究者要严把试验细节以降低受试者风险。新版GCP详细规定研究者在试验过程中的具体职责，包括保护受试者的诸多详细规定。如新版GCP第十七条明确应确保项目组成员充分了解试验方案、试验用药品及各自的分工和职责。新版GCP第二十条提出研究者应遵守试验方案，修改或偏离试验方案需经申办者和伦理委员会的同意；为及时消除对受试者的紧急危害的修改或偏离方案，及时向伦理委员会、申办者报告并说明理由，必要时向药品监督管理部门报告。应记录和解释试验方案的偏离。研究者负责临床试验的分工授权及监督。

2.4 知情同意

新版GCP第十九条明确获伦理委员会的书面同意后方可实施临床试验，包括受试者的筛选。详细规范知情同意过程，包括用通俗易懂的语言和表达方式告知，给予充分时间和机会了解临床试验的详情，并详尽回答与临床试验相关的问题。监护人替代法定代理人和明确见证人，儿童知情同意过程的规定，要求知情同意过程记录于病历中，受试者可以无条件退出临床试验，以及知情同意书的必要内容等方面。新版GCP第二十四条明确与受试者保护相关的知情同意书和提供给受试者的其他资料应当包括：随机分配到各试验组的可能性，需遵守的试验步骤，参加临床试验预期的花费、持续时间和人数，可能被终止试验的情况及理由。知情同意书和其他书面资料说明了补偿方式、数额、计划等补偿信息。新版GCP定义了见证人，还指出若受试者或者其监护人缺乏阅读能力，应当有一位公正的见证人见证整个知情同意过程。

对紧急情况下的知情同意作出明确规定，参加临床试验前不能获得受试者的知情同意时，可由其监护人代为知情同意。若其监护人也不在场，试验方案等文件应清楚表述受试者的入选方式，并获书面的伦理同意；应尽快获取受试者或其监护人可继续试验的知情同意。对于中华人民共和国非治疗性临床试验，原则上仅纳入患有试验药物适用的疾病或状况的患者，受试者本人应签知情同意书，包括注明日期。还明确非治疗临床试验可由监护人代表受试者知情同意的条件。明确了纳入儿童为受试者的知情同意过程，可参考《儿科人群药物临床试验技术指导原则》[5]，以服从上位法原则，按照《中华人民共和国民法典》第二十条的8岁而非10岁以上为限制民事行为能力[6]。

新版GCP多处强调研究者保护受试者的隐私，应当保护受试者的隐私和其相关信息的保密性。《民法典》第一百一十一条明确个人信息受法律保护[6]。研究者履行知情同意手续时，受试者应处于独立、密闭空间。研究者发布临床试验结果等过程，不可公开使用受试者相关身份信息。应避免受试者信息的非法或未授权的查阅、修改、损毁等，确保其保密性。

2.5 及时报告安全性信息

与2003版GCP相比，新版GCP对临床试验安全性信息的管理要求有较大变化。基于我国临床试验发展不均衡，药物研发环境仍处于发展阶段，如申办者具备的医学背景人员等研发能力参差不齐。因此，在监管部门逐步调整的过渡阶段，研究者应遵循试验方案、研究者手册和其他安全性信息，科学判断药物与事件的相关性；基于保守原则，对无关/可能无关的判断应当更为谨慎。并可以或应该初步评估严重不良事件是否为可疑且非预期严重不良反应，以便对不排除为可疑且非预期严重不良反应的受试者给予及时必要的保护措施，也可在一定程度上减少申办者漏报可疑且非预期严重不良反应，有助于协作申办者加强受试者的保护。

当出现可能显著增加受试者风险或影响临床试验实施的安全性信息时，研究者应尽快书面报告给申办者、伦理委员会和临床试验机构。除试验方案或研究者手册等文件规定无须立即报告的严重不良事件外，研究者应在24小时以内或按试验方案约定的时限向申办者书面报告严重不良事件，之后及时提供书面的详细随访报告，用受试者签认代码而非身份信息确保信息安全。也应按试验方案的要求和时限，向申办者提供试验方案中规定必须报告的实验室异常值。应向申办者和伦理委员会报告死亡事件和尸检报告、最终医学报告等资料。研究者及时签收阅读申办者提供的安全性信息，考虑是否调整受试者的治疗，必要时尽早沟通受试者。

研究者向伦理委员会报告由申办者提供的可疑且非预期严重不良反应，要根据药品审评中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》规范要求执行[7]。对于本中心发生的可疑且非预期严重不良反应，需在首次获知(首次获知当天为第0天)后尽快报告，但不得超过7天，并在随后8天内报告、完善随访信息。对于其他中心发生的可疑且非预期严重不良反应，需定期报告，汇总成列表并附每例报告表。具体操作细节可参考“中国临床研究能力提升与受试者保护”高峰论坛(CCHRPP)组委会联合中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC)形成的《临床试验安全性报告工作指引(试行版)》。

2.6 避免禁用的合并用药

应按照试验方案使用试验用药品，告知受试者其正确用法。研究者应当采取措施，避免使用试验方案禁用的合并用药。非禁用的合并用药也要避免滥用，如新版GCP第十八条明确研究者意识到受试者存在合并疾病需要治疗时，应当告知受试者，并关注可能干扰临床试验结果或者受试者安全的合并用药。研究者要告知受试者如何正确地使用药品，也要保证药品的使用符合试验方案的要求，不能随意增加剂量或减量。

3 申办者对受试者的保护

2020年《药品注册管理办法》第三十条规定药物临床试验期间安全性问题的处理规定[8]。新版GCP第二十九条进一步明确申办者对受试者的保护作为其第一职责，通过质量管理体系开展基于风险的质量管理，借助独立的数据监查委员会评估风险。应及时分析依从性问题、数据可靠性问题的根本原因，及时纠正并采取预防措施。

3.1 制定试验方案

试验方案的关键环节和数据应能保护受试者权益和安全以及保证临床试验结果可靠，即申办者应清楚哪些程序和数据对于受试者的保护和结果的可靠性最为关键。基于充分的安全性和有效性结果确定给药途径、剂量和用药时长。应及时将重要新信息更新至研究者手册。风险评估应考虑差错发生率，差错对受试者安全和权益的影响，监测差错的能力。申办者应聘请具备能力的医学专家及时处理相关医学问题，并聘用有资质的临床药理学家设计试验方案和病例报告表，生物统计学家制定统计分析计划、分析数据，临床医生撰写中期、总结报告。

3.2 选择研究者

为确保受试者安全和权益及临床试验质量，被选择的研究者应经过培训、有试验经验和足够医疗资源。应向研究者提供试验方案和最新版研究者手册，并有足够时间审议试验方案和研究者手册等资料。申办者不仅要对研究者进行法规的培训，也要培训伦理、试验技术、安全与质量管理。虽然2017年中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》要求参加过3个以上临床试验[9]，没特指药物临床试验，研究者最好有I～IV期药物临床试验的经验。北京市药品监督管理局和北京市卫生健康委员会2020年5月29日明确研究者应当具有高级职称并参加过3个以上经国家药品监管部门批准或备案的药物临床试验[10]。

3.3 保障试验用药品

试验药物制备应符合临床试验用药品的生产质量管理相关要求。申办者向研究者提供试验用药品并确保其稳定性，负责评估其安全性。在获伦理委员会同意和药品监督管理部门许可或备案之前，不得提供试验用药品。也应及时送达试验用药品，以供受试者及时使用。在合法合规情况下，要确保只能药等人，而不能人等药，真正做到以受试者为中心。

3.4 告知受试者揭盲结果

应用受试者鉴认代码以鉴别其全部临床试验数据。揭盲后应及时书面告知研究者有关受试者的试验用药品情况。因为试验用药物上市后，使用安慰剂的受试者可能继续使用该试验用药物；对使用试验用药物而发生严重不良事件的受试者，要谨慎甚至避免再使用。

3.5 加强弱势受试者的保护

在具备科学的试验方案设计、完善的知情同意过程、有资质且经验丰富的研究者以及条件完备的医疗机构的基础上，以弱势群体为受试者的药物临床试验不应由于害怕承担风险而被回避。新版GCP第二十三条对儿童参加临床试验的知情同意进行特殊规定，体现对儿童群体的特殊关注。2019年《中华人民共和国药品管理法》第十六条明确，国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，优先审评审批儿童用药品[2]，有助于保障儿童用药的研发。

3.6 隐私权

申办者应在试验方案中明确保护受试者的关键数据和环节，监查计划也应强调受试者权益的保护。申办者要确保电子数据管理系统的安全性，未经授权的人员不能访问。应使用受试者鉴认代码以鉴别其全部临床试验数据，应明确查阅记录的权限。应确认受试者以书面形式同意伦理委员会的审查者、稽查员、监查员等直接查阅其试验原始记录，这可在知情同意书中体现。

3.7 独立的数据监查委员会

随着我国新药临床试验的不断发展，数据监查委员会在试验中的使用逐渐增多。原国家食品药品监督管理总局的《国际多中心药物临床试验指南(试行)》(2015年)及国家药品监督管理局药品审评中心2019年9月发布的《临床试验数据监查委员会指导原则》(征求意见稿)对数据监查委员会均有提及[11]。独立的数据监查委员会主要为了保障试验数据的真实性，对于申办者而言并非必须设立，可由申办者内部机构行使该职责。新版GCP第三十六条提出申办者可建立独立的数据监查委员会以定期评价进展。独立的数据监查委员会的作用和工作内容要根据不同的目的有所侧重，如果以安全性监查为主，临床专家要起主导作用。如果以有效性目的为主，统计专家要在前期制定好统计分析计划，特别是提前终止临床试验的条件。有些试验期望通过期中分析因无效而早期淘汰试验组或终止试验，一般在探索性试验或适应性设计中探索阶段采用。此外，独立的数据监查委员会是独立的、对结果需要保密的，不能把任何结果透露出去。

3.8 分析报告安全性信息

申办者应当立即分析评估所有安全性相关信息，基于事实科学独立地判断其严重性、与试验药物的相关性、是否为预期事件等。应基于相关性依据谨慎地判断，在无确切依据判断无关时，倾向判为有关。若有不同于研究者的意见，特别是对研究者的判断有降级的意见(如将相关事件判断为不相关)，必须写明理由。无法达成一致的相关性判断时，任何不能排除与试验药物相关的判断也应快速报告。申办者应将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有研究者、伦理委员会和临床试验机构。申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应，但其具体部门和流程还有待确定。

申办者提供研发期间安全性更新报告(development safety update report, DSUR)的责任，与2020年《药品注册管理办法》第二十八条一致[9]，与ICH-E2F，即《研发期间安全性更新报告》要求接轨。申办者提供的药物研发期间安全性更新报告应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有研究者、伦理委员会和临床试验机构。研发期间安全性更新报告的主要目的是对报告周期内收集到的与在研药物(无论上市与否)相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。具体撰写和交要求需参照ICH-E2F和国家药品监督管理局药品审评中心的《研发期间安全性更新报告要求及管理规定》(公开征求意见稿)[12]，原则上报告周期不超过一年。具体操作细节可参考《临床试验安全性报告工作指引(试行版)》。

3.9 免费药品和检测、补偿/赔偿

为受试者提供免费的试验用药品、与临床试验相关的检测，应保证受试者的补偿/赔偿。补偿/赔偿的详细内容应在必须提供给受试者的知情同意书或其他资料上体现，如可能获得的补偿；损害与试验相关，可获补偿和治疗。禁止检测与试验方案无关的生物样本，并明确剩余标本的继续保存或将来被使用等情况的知情同意。

4 小结

新版GCP主要基于满足药品研发新技术、解决既往监管发现的问题和接轨国际，有利于药品研发行业发展，有助于提高我国药物临床试验水平及与国际接轨。新版GCP有受试者保护、试验数据电子化和规范审查等亮点，明确了伦理性高于科学性的基本原则，伦理原则要符合《赫尔辛基宣言》的要求。新版GCP的适用范围为申请药品注册而进行的药物临床试验，ICH E6 R2和2003版GCP适用于所有以人为对象的研究。新版GCP参照ICH-GCP制定，吸收了ICH E6 R2的大部分内容。新版GCP明确了药物临床试验参与各方的职责，强调除伦理委员会之外，研究者和申办者也是保护受试者的重要角色。基于我国国情更加细化和更加规范化，可行性和可操作性强。明确了研究者、申办者在临床试验期间安全性信息报告的标准、路径和要求。研究者向申办者报告所有严重不良事件。申办者对收集到的各类安全性信息进行分析评估，将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的相关方。