浅谈欧盟体外诊断医疗器械新法规

【作 者】陈智慧

安捷伦生物（杭州）有限公司，杭州市，310000

0 引言

备受全球体外诊断医疗器械生产商、公告机构、欧盟授权代表等相关方以及相关从业人员关注的新欧盟体外诊断医疗器械法规 Regulation（EU）2017/746[1]（后称新法规或IVDR）在经过漫长的讨论、修改之后，于2017年5月5日在欧盟官方杂志（Official Journal of the European Union）上正式发布，该法规将于2022年5月25日之后取代现行的欧盟体外诊断医疗器械指令Directive 98/79/EC[2]（简称指令或IVDD）。

总体上看，新法规与指令相比变化极大但又一脉相承。生产商如果有指令的实施经验，同时能够掌握或充分理解新法规的重大变化或新的要求，就能少走弯路，从而有序地开展相关准备活动，有助于在过渡期结束前完成相关产品的欧盟CE认证及注册工作。

1 背景介绍

自1998年指令颁布并实施以来，暴露出越来越多的缺陷或不足，这是促成新法规颁布的主要和直接的原因。因此了解新法规的颁布背景十分重要，有助于各相关方理解新法规相对于指令的重要变化，主要包含以下方面：

1.1 上市后监管存在缺陷

相信很多国内企业的注册或质量人员都知道法国PIP事件，即曾经作为世界知名隆胸材料生产商的法国PIP公司长期使用非医用级的原材料生产乳房植入产品，定期但不是通过飞行检查的方式对其进行现场审核的公告机构没能发现该公司的这种造假行为。而且当市场上反馈的其产品质量问题越来越多时，该公司并没有分析相关趋势并上报主管机构，最终给数以万计的用户造成风险。鉴于该事件在欧洲甚至国际上影响极大，至今在欧盟委员会网站上还有因为该事件导致欧盟官方采取的行动计划（PIP action plan[3]）的内容。欧盟监管当局以及公告机构也纷纷升级了监管方式，比如公告机构的联合评审、公告机构对生产商的飞行检查等，以确保监管或审核的有效性。该事件暴露了欧盟三大指令，即有源植入医疗器械指令Directive 90/385/EEC[4]、医疗器械指令Directive 93/42/EEC[5]、体外诊断医疗器械指令IVDD实施中的诸多问题，比如指令偏重于对生产商的职责进行规定，但是没有强调经济运营商（比如进口商、经销商）之间互相监督的职责，这可能会导致不负责任的生产商没有得到最大限度的监督；再比如，由于指令没有要求经济运营商必须做出财务上的安排，以确保受到严重影响甚至伤害的终端用户能得到最大限度的补偿，这样可能导致当企业因产品质量问题而破产或无力偿付时，受影响用户的利益无法得到最大限度的保护。

另外，指令采用产品清单的方式对产品进行分类，好处是对于清单内提到的产品较易分类，但随着科技的快速发展，新疾病、新标志物的不断发现，一些风险极高的产品还是只能按照最低风险等级进行分类和注册，因此清单制越来越不能适应产品的监管需求。例如按照作者多年快速体外诊断产品的欧盟注册经验，超过九成的产品因为不在分类清单内，可以直接按照自我声明符合（指令）的方式，即企业可以在建立产品的技术文档后，再请欧盟代表在其注册地址所在的欧盟国家的卫生部门进行产品注册，这样就可以在欧盟市场销售相关产品；只有少部分的产品属于list A、list B或自我测试的类别而需要由公告机构认证。这在全球主流的市场中实际上是相对很宽松的注册或监管方式，即部分实际上属于高风险的产品却按照最宽松的方式进行注册并投放市场。比较典型的就是新冠病毒检测产品，按照体外诊断指令的分类方法，这类产品只需要企业自我声明符合指令并经其欧盟代表在主管当局备案后即可投放欧盟市场。

1.2 信任危机

2014年9月，澳大利亚卫生部（TGA）出于对2012年英国医学杂志（the British Medical Journal）报道的八家欧盟公告机构监管不力情况[6-7]的回应，并且在与部分欧盟监管机构沟通后，决定对通过这八家欧盟公告机构认证的企业进行额外监管[8]，实际上是表现出对这八家欧盟公告机构的不信任。直到2018年6月，考虑到欧盟已经改进了监管方式，包括公告机构联合评审，取消部分公告机构资格或业务范围，公告机构实施飞行检查等，TGA才取消了该额外监管的规定[9]。

2 主要变化

新法规并没有完全脱离指令，仍然保留了很多指令的基本内容和要求，但相对于指令有了很大变化，主要包括：

2.1 由指令(Directive)提升为法规(Regulation)

指令的实施必须先由各成员国将其转化为本国法律，新法规使各成员国可以直接采用而不需要先转化为各国自己的法律后才能实施，这样既提高效率，也减少了在转化过程中由于各欧盟成员国增减相关条款或要求而导致理解和执行层面差异的可能性。

2.2 明确各方职责

指令对各方职责没有专门的章节进行描述或规定，但在新法规中对各经济运营商的职责专门进行了详细规定，具体比如：

第10条规定了15项具体的生产商义务，包括建立及不断改进质量管理体系，建立风险管理、警戒系统、上市后跟踪、UDI管理制度，建立并维护技术文档，及时完成欧盟数据库的注册、资料上传，及时上报产品不良事件等。特别提醒的是，生产企业应做好财务安排以提供其潜在责任的财务保障，比如购买产品责任险。

第11条规定了欧盟授权代表应监督生产商是否履行了相关义务，在生产商违反了新法规所规定的生产商义务时，用户有权终止合作并上报欧盟主管机构，当生产商产品因质量缺陷导致用户受到伤害而生产商没有履行相关赔偿责任时，欧盟授权代表须承担连带赔偿责任。

第13及14条规定了进口商及经销商应对生产商是否履行其相关义务进行确认，比如生产商是否正确使用CE标识，是否有书面的符合性声明，是否进行了产品的注册，是否指定了欧盟授权代表，产品标识上是否有UDI信息等，当他们发现生产商的相关产品有严重问题或风险时，应立即通知主管机构等。

第15条要求生产商及欧盟授权代表都应该指定一位或多位法规符合性负责人（person responsible for regulatory compliance,PRRC），并且对其资质进行了规定。

总之，各经济运营商都有了明确的责任或义务要求，他们之间不再只是单纯的经济关系，还应当互相监督。

2.3 产品分类方法的改变

相对于指令，新法规的产品分类方法彻底改变了，指令的附录II规定了需要由公告机构认证的产品清单；而在新法规的附录VIII里面列出了七条分类规则，所有的体外诊断产品均可按照适用的具体规则被划分为A、B、C或D类，D类产品风险等级最高，A类产品风险等级最低。

2.4 产品符合性评价途径有所变化

指令的符合性评价途径在附录III至附录VIII中，其中大多数主流公告机构按照附录IV（其中第4点和第6点仅适用于A类产品）对附录II所覆盖的产品及自我检测产品进行评价；部分公告机构按照附录III的第6点对自我检测产品进行评价；所有的自我声明符合（指令）的产品（除了附录II所覆盖的和用于自我检测的产品之外的其他非性能评定用产品）由生产商按照附录III（不包括第6点）进行自我评价；当产品预期用于性能评定时，应当符合附录VIII的规定，附录V、附录VI及附录VII的评价途径极少被用到。

新法规规定除了A类非无菌产品可以自我声明符合外（符合性评价途径为新法规第48条第10点），其他产品必须选择新法规的附录IX至附录XI的途径进行评价，即附录IX的基于质量管理体系和技术文档审核的符合性评价，附录X的基于型式检验的符合性评价，附录XI的基于生产质量保证的符合性评价，其中附录IX可能会成为最主要的评价途径用于B、C、D类产品的符合性评价，附录X及附录XI可能会被联合使用以评价C类或D类产品的符合性，对于A类无菌产品，可以选择按照附录IX或附录XI进行评价。

2.5 更系统和严格的性能评估要求

新法规的性能评估要求主要包含三个方面：科学有效性证据（scientific validity）、分析性能（analytical performance）和临床性能（clinical performance）。科学有效性证据是新法规重点强调的内容，生产商必须在其技术文件中引用相关文献或临床结果等资料以阐明其产品为什么可以成为有效及先进（state of art）的体外诊断产品。而性能研究必须有完整的研究方案、研究数据及记录、总结报告等，同时企业必须能回答公告机构或相关主管机构关于研究方案设计合理性及有效性的质疑或问题，比如样本量的设定依据，是否与流行人群/人种及地域性有关联等。

2.6 更严格的上市后监督和市场监管

指令本身对上市后监督有要求但是描述比较简单，企业主要是参考其他指南性文件进行上市后监督的实践。而新法规中有多处对产品的上市后监督和市场监管进行了规定，包括对公告机构的监督及重新评估；同行评审及公告机构之间的沟通交流；生产商建立上市后监督体系并应确保其有效运行；欧盟医疗器械数据库（EUDAMED）中上市后监督模块的设定及信息交换功能；公告机构对生产商的定期及不定期检查，产品抽样检查；产品上市后性能跟踪（postmarket performance follow-up,PMPF）的具体要求等。从而确保包括欧盟层面，欧盟成员国层面、公告机构层面、经济运营商层面之间垂直或横向监管以及产品性能的持续有效性。

2.7 全面实行UDI管理

为了加强产品追溯性，企业应当建立UDI管理制度。生产商在提出认证申请，编写技术文件，向欧盟数据库（EUDAMED）上传资料，设计产品包装标识，报告不良事件（manufacturer incident report,MIR）及发布现场安全通知（field safety notice），公告机构在发放产品CE证书时均需要用到产品的UDI信息。

3 新法规的影响及企业应对策略

致力于新进、保持或扩大在欧盟市场业务的体外诊断医疗器械生产企业，应分析和理解新法规的主要变化，评估对自身的影响，做出合理的应对。主要的影响及对策如下：

3.1 认证成本的增加

新法规的实施将大幅提高企业的认证成本，主要包含以下几个方面：

直接增加的认证费用。产品分类方法的变化导致大量按照目前IVDD的分类方法属于低风险、只需要自我声明的产品将提升为高风险等级而需要由公告机构认证，这样就会直接增加产品认证所需费用。

额外增加的临床费用。新法规对产品的临床试验有更严格的要求，相当一部分产品的临床试验可能要重新开展或进行补充试验，否则可能无法通过公告机构的审核。部分调整到最高风险等级的产品还必须符合即将发布的通用要求（common specifications,CS），因此临床试验费用也将大幅增加，对有些产品来说这部分新增费用或预算甚至会占到整个预算的大部分。

增加的购买保险的成本。新法规要求相关方都做好财务上的安排，以避免在出现严重质量问题或不良事件时，相关方无力承担对用户的赔偿或善后工作。为此，企业应增加相关保险费用，同样其他相关方如公告机构、欧盟代表等也要有相应的财务安排，而这些费用大概率会最终转嫁给认证申请企业，即支付更高的认证费用，欧盟代表服务费用等。

人力成本的增加也是应当考虑的因素。由于新法规对风险管理，产品上市后监督等要求的提高，企业需要确保足够的有能力的人员和充分的时间来持续做好这些工作。

因此，企业应结合自身的情况，充分评估每一个产品认证的必要性，做好资金及人力资源方面的预算或安排，避免影响企业的健康运营。

3.2 时间的紧迫性

新法规的第110条对新法规实行的过渡期安排进行了规定。对体外诊断生产企业来说，看似时间比较充裕，但实际上时间很紧迫，因为在新法规实行初期，公告机构数量甚至审核人员数量不足，而大量的自我声明产品必须在2022年5月26日前取得基于新法规的CE证书，因此企业认证需求激增与公告机构审核/发证能力短缺的矛盾将非常突出。可以预计，大量企业，特别是准备不充分、行动迟缓的企业，将无法在2022年5月26日前全部完成自己期望认证产品的取证工作。

因此企业应充分理解及利用新法规关于过渡期的安排，统筹做好产品的认证规划，建议如下：

（1）企业在确定了需要进行认证的产品之后，优先对其中的按照指令属于自我声明的类别而按照新法规需要公告机构审核的产品进行认证，因为这些产品在过渡期结束时如果没有按照新法规取得CE证书，将立即失去市场准入资格。

（2）对于目前已经取证的体外诊断产品应在过渡期（2017年5月25日至2022年5月25日）结束之前与公告机构联系做好证书延续，最长可延续到2024年5月27日，而产品可以在市场上流通至2025年5月27日。但需要特别提醒的是，由于2022年5月25日之后，所有公告机构将失去按照指令的发证资格，也就是说届时将没有任何机构能够按照指令发放或更新证书，所以如果有任何涉及证书的变更，企业都应当在2022年5月25日前完成证书更新。

当企业积累了一定的认证经验，公告机构数量及业务承接能力也逐步增加之后，生产企业的注册进度也会逐步加快。

3.3 公告机构需重新授权的影响

按照新法规的要求，所有基于新法规进行发证的公告机构都需要由主管机构重新授权，因此无论是否已经有了基于指令的合作的公告机构，企业都应从以下几个方面来慎重考虑或选择未来合作的欧盟公告机构:

（1）首先要考虑的是该机构是否已经或即将取得基于新法规的CE证书发证资格，从欧盟委员会官方网站上公布的信息来看，截至2020年7月31日，只有四家公告机构取得发证资格。因此企业应当积极跟期望合作的公告机构进行沟通，尽量确定对方是否已经提交授权申请，处于申请的什么阶段，甚至预期取得授权的大概时间。如果一切都不明朗或该机构明确表示不准备申请授权，企业应当立即主动跟其他已取得授权的公告机构联系。可以预计，大批企业不得不排队等候数量有限的已经取得授权的公告机构的审核，如果合作关系确定较晚的，在公告机构的业务排程里面很可能位置相对靠后，那么企业的认证进度也将受到严重影响。

（2）公告机构的影响力及其在国内业务开展的历史情况。通常来说，知名公告机构影响力大，公信力高，有利于增加产品在市场上的接受度，但其认证要求也相对较高，难度较大，费用较高。另外，已经在国内拥有大批客户或颁发过更多证书的公告机构，通常在处理申请，安排技术文件评审、现场审核、发证效率方面会相对较高，最大的原因可能是由于其业务模式、认证流程等都非常成熟，中国区域审核人员的能力得到了欧盟总部相对更充分的信任，从而有利于减少中国区域完成的审核报告被欧盟总部质疑、退回等影响认证进度的事情。

（3）如没有其他特殊情况，与目前正在合作的公告机构继续合作或者跟自己熟悉的公告机构合作也是不错的选择，因为双方可能已经足够了解对方。

3.4 对合作伙伴的影响

国内很多企业给欧盟地区的经销商贴牌生产，而这些欧盟经销商是产品的法定生产商。按照新法规的规定，法定生产商的设计开发虽然可以外包，但是申请证书时必须将设计开发的信息，比如主要原材料的信息包含在技术文件中。也就是说，国内的原始生产商必须提供核心的技术信息给作为法定生产商的合作伙伴，以便于他们能编写符合法规要求的技术文件，否则合作伙伴无法顺利通过产品认证。

因此有这种业务关系的双方都应提前评估相关风险和收益，提前做好规划，必要时应提前寻求可以信赖的合作伙伴，避免对业务造成太大影响。

4 主要的准备工作

基于新法规的主要变化及新的要求，企业在做准备工作时应重点考虑以下方面：

4.1 产品认证计划及预算

生产企业可以参考第3.3节的思路，结合自身市场需求及规划，考虑第3.1节所列出的成本增加情况及自身的承受能力，在注册、市场销售、财务、研发等部门的密切配合下尽快尽早制定产品认证计划，明确内部职责分工，同时做好充分的资金安排。

4.2 人员培训

培训工作是企业在按照新法规准备产品认证时非常重要的一个环节，不但注册人员自己要弄懂法规，还要给内部的研发、质量、市场销售甚至财务人员进行培训以确保能更好地开展认证准备工作。由于新法规颁布后各方的解读不断深入，越来越多的指南性文件由医疗器械协调组陆续颁布，因此多轮的外部及内部培训十分有必要，可以帮助企业加深对新法规的理解，纠正一些错误的认识。为提高培训效果，在内部培训时可以对特定部门进行特定培训。比如主要对质量、研发、市场销售部门进行警戒系统和上市后监督的培训；针对质量、生产、物流、市场销售的UDI管理培训；针对研发人员的技术文档编写培训等。

4.3 对质量体系及技术文档的完善

对法规要求达到一定理解的前提下，应系统评估目前的资源，找出当前实际情况与法规要求仍然不相符的地方，列出清单，制定针对性的改进方案。主要包含两方面的具体工作：

（1）完善质量管理体系。完善质量管理体系中相关的管理制度，以确保企业活动及产品质量能满足新法规的要求。比如，企业应建立或更新警戒系统、上市后监督管理制度、UDI管理制度等，明确各项管理制度的人员职责、工作流程、工作要求等。

（2）重新编写技术文件。新法规的附录II及附录III对技术文件的内容进行了比较详细的描述，企业应重新编写符合要求的技术文件。特别提醒应做到以下几个方面：①逐条分析通用安全和性能要求（general safety and performance requirements,GSPR）；②建立上市后监督计划（post-market surveillance plan），包括上市后性能评估计划（post-market performance followup,PMPF）及上市后临床评估计划（post-market clinical follow-up，PMCF）；③编写符合产品实际情况的风险管理文档，注意风险管理计划，风险因素识别、分析，评估及采取措施之后的再评估，风险管理报告等的完整性；④ 检索文献并编写详实、充分的科学有效性证据，确定是否已经有科学合理的性能评估方案，是否有具体的实施评估数据、记录及最终的评估报告，是否需要进行补充试验。

5 结束语

新法规的颁布代表着欧盟层面对确保民众的健康，恢复民众对监管的信任的期望和决心，和对生产企业的高度重视。对广大国内生产企业来说，新法规的实行既是机遇也是挑战。可以预计，对新法规没有足够重视、实力不够或资源提供不足导致行动迟缓或无法顺利取证的企业，其业务短期内会受到较大影响甚至会丢掉部分产品在欧盟市场的业务，而准备充分的企业有望维持甚至夺取更多的市场份额。

中国已经是体外诊断医疗器械的制造大国，在今年全球疫情应对中表现最为突出。随着我国体外诊断产品监管的不断加强，企业技术创新和合规能力的持续增强，中国将不仅在体外诊断产品的生产数量上，更会在产品的质量上获得世界认可。