遗传性耳聋基因研究进展

马小玲 潘丽华 刘倩

[摘要] 遗传性耳聋是由于基因突变和染色体异常所导致的，是人类最常见的出生缺陷之一。在我国新生儿中，重度以上的先天性聋儿所占比例为0.1%～0.3%，其中90%以上的耳聋患儿出生于听力正常的家庭，因此对有耳聋家族史或已生育过耳聋患儿的家庭开展产前诊断是必不可少的，对于正常听力人群耳聋基因的筛查同样具有重要意义。目前，人类发现的遗传性耳聋基因多种多样，其又具有人种及地区的特异性，本文将几种在我国常见的和最新出现的耳聋基因及突变位点在遗传性耳聋发病中的作用分别进行阐述。

[关键词] 遗传性耳聋;基因突变;MYO7A;TECTA

[Abstract] Hereditary deafness is caused by genetic mutations and chromosomal abnormalities， and is one of the most common birth defects in humans. Among newborns in China， the proportion of children with severe congenital deafness or even severer is 0.1%-0.3%， and more than 90% of deaf children were born in families with normal hearing. Therefore， it is essential to carry out prenatal diagnosis for families who have a family history of deafness or have given birth to children with deafness. The screening of deafness genes for people with normal hearing is also of great significance. At present， the hereditary deafness genes found in humans are diverse， and they are specific to race and region. In this article，several common and newly emerging deafness genes and mutation site in the pathogenesis of hereditary deafness are described separately.

[Key words] Hereditary deafness; Gene mutation; MYO7A; TECTA

耳聾的致病因素主要有遗传因素和环境因素两个方面，而与遗传因素相关的耳聋超过60%[1]。这其中约70%的患者为非综合征型耳聋（Nonsyndromic hearing loss，NSHL）[2]，30%为综合征型耳聋（Syndromic hearing loss，SHL）[3]，SHL除了耳聋还有眼、骨、肾等其他系统的病变，而NSHL仅有耳聋。目前已经克隆的非综合征型耳聋基因有117种，共包含常染色体隐性遗传70种，按染色体位点命名为DFNB，其遗传特点是基因中两个等位基因异常会出现疾病表型，男女受累的机会均等;常染色体显性遗传40种，按染色体位点命名为DFNA，其遗传特点是基因中只要有一个等位基因异常就能导致疾病发生，呈垂直传递，50%的子女均有发病可能性;X连锁遗传5种，按染色体位点命名为DFN;线粒体遗传2种[4]。

中国最常见的遗传性非综合征型耳聋基因是GJB2、SLC26A4、线粒体12s rRNA、GJB3，还有最新发现的MYO7A及TECTA基因，本文将对以上耳聋基因致病的作用及如何干预分别进行阐述。

1 GJB2基因

在我国，约50%的遗传性耳聋由GJB2基因突变所致，是第1位的耳聋致病基因[4]。GJB2为常染色体隐性遗传基因，正常人携带率为2%～3%[5]。该基因位于13q11-q12的DFNB1基因座上[6]，主要编码 Cx26 蛋白，其与相邻的缝隙连接蛋白组成了细胞间信息传递的通道。GJB2基因突变后产生无功能的Cx26 蛋白[5]，影响了细胞间信息的传递，使得耳蜗毛细胞外钾离子回流障碍，导致Corti器钾中毒，从而引起感音神经性耳聋[7]。

有研究显示，GJB2基因突变主要导致以语前、双侧对称性为特征的先天性非综合征型耳聋，听力损害为中重度到极重度[3]，这与刘立翠等[2]报道的一致。因此在筛查耳聋基因时应着重双耳中重度和极重度感音神经性耳聋患者的致病基因检测，并且对于因GJB2基因突变导致先天感音神经性耳聋的患者植入人工耳蜗[8]，提高其生活质量。

目前已知GJB2基因具有100多种突变类型[9]，不同人种GJB2常见的基因突变形式存在明显的差异，白种人以35delC最为常见，北欧犹太人则以167delT最为常见，而我国最为常见的是235delC。以下将对GJB2基因明确致病性的突变位点进行阐述。

1.1 235delC突变

235delC突变导致第79位密码子后面发生移码突变，产生无功能截短型蛋白，引起听力异常[10]。有研究表明c.235delC位点突变率为2.53%[5]，张拔山等[3]研究东莞地区的检出率为3.24%，而李富等[11]研究茂名地区汉族聋儿的突变率最高，达40.00%，这可能与地区种族差异等原因有关。故适宜进行基因筛查和产前诊断，在临床上做到早期干预，有效降低先天性耳聋的发病率。

1.2 299-300delAT 突变

GJB2基因299-300delAT突变使得第100位后面的密码子发生移码突变，产生的Cx26多肽链大部分缺失，形成无功能的缝隙连接蛋白[10]。299-300delAT突变在中国耳聋人群GJB2基因中是仅次于235delC突变的一种突变形式，有研究表明，299-300delAT位点突变率为4.12%[11]。其复合杂合突变可导致重度甚至极重度的听力障碍[10]。

1.3 176-191del16 突变

GJB2基因 176-191del16 突变导致密码子59～76的移码改变，产生无功能蛋白，使得耳蜗内缝隙连接蛋白的通透性发生改变，最终导致遗传性耳聋[12]。有研究显示[5]，176-191del16 突变率为0.22%，而张拔山等[3]研究东莞地区的检出率为0.07%，均为杂合突变。目前在国内关于176-191del16 突变的总体发病率较低。

1.4 109G>A突变

GJB2基因109G>A突变导致其编码的氨基酸由缬氨酸变为异亮氨酸[12]。c.109G>A 位点最初认为良性多态性位点[12]，然而近年有很多研究都证实了109G>A突变与常染色体隐性遗传非综合征型耳聋相关，并且2019年出版的专家指南增添了GJB2 基因c.109G>A 位点[6]。覃卫娟等[6]研究发现，南宁地区c.109G>A位点是最常见的突变位点，突变率为 29.47%，而 c.235delC 突变率仅为 0.60%，与其他报道有明显的差异。国内c.109G>A 在广东、四川和山东的检出率分别为11.61%、10.44%和2.88%[13]，而北京地区孕期女性的 c.109G>A 位点的携带率仅为 2.00%[14]，具有明显的地域差异，南方人群明显高于北方人群。

2 SLC26A4基因

SLC26A4基因又称PDS基因，是我国突变率第2位的基因[15]。位于7q31，包含21个外显子，编码由780个氨基酸残基组成[16]的氯-碘离子转运蛋白Pendrin。该蛋白主要表达于甲状腺及内耳的内淋巴管和淋巴囊[4]，维持内淋巴液的离子平衡，对内耳内淋巴液再吸收具有重要的作用。SLC26A4基因位点突变可造成 Pendrin 蛋白跨膜离子转运功能障碍，内淋巴液离子浓度失衡，内淋巴囊和前庭水管扩大[17]，引起听力进行性下降同时伴有甲状腺肿大，导致大前庭导水管综合征（Larged vestibular aqueduct syndrome，LVAS）和Pendred综合征（耳聋-甲状腺肿综合征）。

LVAS是一种以感音神经性耳聋为特征的常染色体隐性遗传非综合征型耳聋。明确为DFNB4耳聋，故SLC26A4基因杂合突变不会致聋，但双等位基因发生突变时会导致表型的出现[7]，其后代有25%的可能发生听力损失[17]，故对携带此类耳聋基因的人群应给予追踪随访，并在婚育时给予正确的指导，可降低耳聋患儿的出生率。LVAS患者听力下降具有延迟发作和进行性发展的特点[18]，该人群出生时可能并无明显的听力异常，发病多与外界因素引起的颅内压升高有关[15]，因此表现出明显的个体差异性，如能早期确诊，此类患者多可通过限制引起发病的活动措施并进行针对性的指导和治疗，从而降低重度、极重度耳聋的发病率。

国内研究显示，SLC26A4 基因的突变携带率为 2%～3%[16]，97.9%的前庭导水管扩大患者携带有SLC26A4基因突变[15]，最常见的突变位点是919-2A>G、IVS7-2A>G、2168A>G、1174A>T、IVSl5+5G>A、1229C>T 及 1975G>C，并且具有种族特异性。其中919-2A>G单等位基因突变频率为7.6%，属于功能缺失型变异。该变异可影响 Pendrin 蛋白的正常功能，引起内淋巴管内压升高和前庭导水管扩大[16]，最终导致听力障碍。IVS7-2A>G属于剪切位点突变，突变后该位置的A被G置换，导致剪切位点消失[19]，使得第8号外显子缺失，内耳内淋巴液离子失去平衡，导致膜迷路结构改变，最终影响听力。徐丽娜等[20]报道IVS7-2A>G是SLC26A4基因突变检出率最高的位点，为7.03%， 而2168A>G位点突变率为0.11%[7]。1174A>T 变异较罕见，属于错义突变，可引起氨基酸 N392Y 改变。王雪超等[21]研究淄博市新生儿SLC26A4 基因中1174A>T和IVSl5+5G>A 的突变携带率均为0.05%，1229C>T的突变携带率为0.1%，1975G>C的突变携带率为0.12%，但都没有阐述具体的致病机制。由此可见，针对SLC26A4基因所有位点进行筛查是很有必要的。

3 线粒体（mtDNA）12s rRNA基因

线粒体是真核细胞内的能力中心，主要由非编码区和功能区构成，其功能区主要编码13个蛋白质、12 sRNA、16 sRNA和22个转运tRNA[12]。在耳蜗细胞中含有大量的线粒体，这些线粒体在听觉系统中发挥了不可缺少的作用。

线粒体DNA 12s rRNA基因是氨基糖苷类药物致聋属于母系遗传，主要突变位点是c.1555 A>G和c.1494C>T[7]。在国内，由于不合理用药造成的耳聋多达30万人，约占遗传性耳聋人群的4.4%[4]。线粒体12s rRNA基因突变人群的特点是对接触氨基糖苷类抗生素的敏感性增强，严重可导致永久性耳聋[6]。因此对于携带线粒体 12s rRNA 基因突变的人群应禁用氨基糖苷类药物，同时应对患者及其母系亲属进行健康宣教，避免诱发耳毒性听力损失。

线粒体12s rRNA基因以1555A>G 突变为主[6]，这与李富等[11]报道的一致，其突变检出率为4.71%，孙雪晶等[7]研究山东地区的突变率为0.1%，而余红等[22]报道绍兴市线粒体DNA 12s rRNA突变携带率为4.60%，c.1555A>G 同质性突变携带率为3.45%，这可能与地域差异及抽样误差等原因有关。而我国西北地区c.1555A>G 均質突变携带率为 0.53%[4]。可能是因为近年来规范了氨基糖苷类药物的应用，严格限制儿童使用此类耳毒性药物，因此才降低了药物性致聋的发生率。而 1494C>T 突变检出率较低，仅为0.59%[11]。

4 GJB3基因

GJB3是由夏家辉等首先克隆的耳聋基因[5]，该基因位于染色体 1p34.3，含有 2 个外显子[6]，编码Cx31蛋白，其与Cx26蛋白、Cx30蛋白协同，维持耳蜗电解质内稳态。GJB3基因突变可导致常染色体显性和隐性遗传非综合征型耳聋[2]，主要引起高频感音神经性听力障碍[23]，其常见突变位点为c.538C>T 和 c.547G>A[3]。c.538C> T杂合突变携带者临床可表现为迟发型高频听力下降，李玛等[24]研究广州地区GJB3基因突变的携带率为0.1%，占基因突变数的3.0%，鲍幼维等[5]共检出GJB3 基因突变10例，c.538C>T 位点突变率为0.39%，与覃卫娟等[6]研究的结果一致，而c.547G>A位点突变率为0.17%，其均为杂合突变，携带率较低。有报道称，GJB3基因的杂合突变可以隐性方式存在，也可以表现出听力受损，患儿出生时往往听力正常，但是到青壮年时期听力会有不同程度的下降[25]。故需要携带者定期监测听力功能，尽早发现和干预。目前有关GJB3在中国非综合征型耳聋人群中的临床意义还不明确，有待进一步研究。

5 MYO7A基因

人肌球蛋白7A（MYO7A）基因包含49个外显子，共编码2215个氨基酸[26]，由氨基酸末端的马达蛋白区域、颈部的5个IQ（异亮氨酸-谷氨酰胺）基序、卷曲螺旋结构域（SAH区）、羧基末端的肌球蛋白尾同源体4（MYTH4）结构域、带 4.1一埃兹蛋白一根连蛋白一膜突蛋白（FERM）结构域、SH3结构域及二聚化c端MyTH4-FERM结构域（MF2）构成。MYO7A蛋白存在于内耳毛细胞及其尖端的静纤毛内，能够影响静纤毛的发育、定位和功能，是人类较常见的耳聋基因。与其他致聋基因有所不同的是，MYO7A基因突变不但可以引起综合征型耳聋（Usher综合征1型），还可导致非综合征型常染色体显性遗传性耳聋（DFNAll）和常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB2）[27]。

易赏等[28]报道过一例致病基因为MYO7A基因的c.397dupC和c.4937C>A两个位点复合杂合突变，导致Usher综合征1型，为常染色体隐性遗传综合征型耳聋，其特征是先天性感音神经性耳聋，多为全聋，因青春期前出现视网膜色素变性，故同时存在视觉功能障碍。

有研究发现，MYO7A基因的c. 462C>A和EX43-46 Del的复合杂合突变会导致DFNB2。其中c. 462C>A位于马达区，基因突变后导致编码第154位半胱氨酸的密码子UGC替换为终止密码UGA，产生截断蛋白，发生错误折叠，导致无义突变。EX43-46 Del是MYO7A的一个新发突变，该突变导致了MYO7A羧基末端MF2的缺损，破坏了静纤毛传导，导致患者耳聋[26]。目前对MYO7A基因的研究较少，仍需人类不断去探寻同一基因突变位点造成不同的耳聋表型的原因。

6 TECTA基因

TECTA蛋白是内耳盖膜中的一类非胶原蛋白，TECTA基因位于染色体11q22-24区，编码2156个氨基酸，由激素样结构域（ENT）＼连续的vWPC/vWPD重复（ZA）和透明带（ZP）三个结构域组成，具有高度的遗传异质性。ZA结构域c.3995G>T， 杂合突变会导致高频听力损伤。ZP结构域c.5618C>T杂合突变会导致中频听力损伤。ENT结构域c.266delT纯合突变和c.710C>T雜合突变分别与中频和高频听力损伤相关[29]。

有研究表明，先证者TECTA基因发生c.1893C>A 纯合突变，该无义突变发生在ZA结构域，使TECTA蛋白翻译提前终止，丧失功能，表现为高频区后天耳聋[29]。TECTA基因c.1893C>A纯合突变可能是先证者耳聋的主要原因，该位点遵循常染色体隐性遗传。Zhou等[30]也报道过结果相同的一例。目前关于TECTA基因突变的报道较少，还需进一步研究。

综上所述，目前人类对遗传性耳聋基因的研究已经有了很大的突破，但据《第二次全国残疾人抽样调查数据》显示，我国现有听力残疾人2780万，已位居各类残疾之首，所以仍需要不断发现和研究致聋的真正病因，尤其是遗传性致病因素和耳聋相关基因的所有突变位点，才能对遗传性耳聋基因携带者及其亲属采取科学的产前诊断及干预措施，如：针对先天性聋儿应及早安装助听器或人工耳蜗植入避免由聋致哑;迟发型聋儿可通过生活指导及密切随诊，避免或延缓耳聋的发生;药物性聋儿应终身禁用耳毒性药物并预防家族成员发生药物性耳聋，从而真正达到优生优育的目的。随着更多耳聋基因的发现及检测方法的完善，今后耳聋基因检测必将纳入临床常规，根据先证者及其父母亲携带基因类型，结合遗传规律，就可以进行耳聋产前诊断，做到及早干预。

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（收稿日期：2020-09-11）