平肝健脾汤对青光眼患者房水中MMP-2及TIMP-2表达的影响

李小化 范江华

1海阳市人民医院中医眼科 265100；2海阳市人民医院门诊部预防保健科 265100

青光眼为眼科常见慢性眼病，其以持续性眼压高、视野缺损为临床特征，不及时予以有效治疗可进展为不可逆性视功能障碍，甚至失明［1］。目前临床常采用降眼压、缩瞳等药物治疗及外科手术控制眼压，但单纯的降眼压对视神经的保护作用有限，远期疗效仍不理想［2］。中医认为青光眼归属于“青风内障”，与肝、脾关系密切，且国内有少量研究显示［3］，平肝健脾汤能调节患者眼压，提升治疗有效率，且具有较高的安全性，但均未探讨其作用机制。既往研究表明，MMP-2/TIMP-2 平衡调节在青光眼的发病、进展中具有重要地位［4］。为此，本研究探讨平肝健脾汤治疗青光眼的疗效及对房水中MMP-2、TIMP-2水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年10 月至2020 年1 月本院收治的126 例（131 眼）青光眼患者为研究对象，纳入标准：符合《我国原发性青光眼诊断和治疗专家共识（2014 年）》［5］中原发性青光眼诊断标准；参照《中药新药临床研究指导原则》［6］诊断为肝郁气滞证；房角为开角；患者自愿参与且对本研究内容知晓；排除标准：近1个月内使用β-受体阻滞药及1 周内使用胆碱能抑制剂、碳酸酐酶抑制剂治疗者；有眼科手术史；继发性青光眼、白内障及其他视神经损伤疾病；合并心肝肾等脏器严重功能障碍或急慢性感染疾病。本研究经本院伦理委员会审批，采用随机数字表法将患者分成两组，对照组63例（65眼），男35例（36眼），女28（29眼），年龄（61.5±6.3）岁（51～68岁），病程（15.6±3.2）年（2～24年），眼压（21.5±6.9）mmHg（18.2～24.6 mmHg）；观察组63例（66眼），男36 例（38 眼），女27（28 眼），年龄（62.4±6.5）岁（48～70 岁），病程（16.1±4.0）年（1～26年），眼压（22.0±6.8）mmHg（19.0～24.9 mmHg）。两组患者性别、年龄、病程、眼压等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具可比性。

1.2 方法 对照组患者行常规西医药物治疗，盐酸卡替洛尔滴眼液（中国大冢制药有限公司，国药准字H10970025）滴眼，1滴/次，2次/d；眼压较高者则加用醋甲唑胺片（杭州澳医保灵药业有限公司）口服，25 mg/次，2 次/d，20% 甘露醇（上海百特医疗用品有限公司，国药准字H20003300）静脉滴注，250 ml/次，2 次/d，连续治疗 8 周；观察组在对照组的基础上加用自拟平肝健脾汤，组方为：石决明20 g，泽泻、菊花各12 g，桂枝、陈皮各10 g，柴胡、白术、猪苓各8 g，茯苓12 g。1剂/d，每剂早晚分两次水煎服用，连续服用4周为1个疗程，治疗2个疗程。

1.3 观察指标 （1）眼压：记录两组患者治疗前及治疗后2、4、8 周眼压，使用仪器为英国Keeler 公司生产的Goldmann 眼压计，每次于当天8∶30、11∶00、16∶00 测量，取均值；（2）视野缺损情况：分别于治疗前和治疗后8 周采用全自动视野计（德国蔡司公司生产，型号Humphrey750i）测量患者视野缺损，并使用AGIS（Advanced Glaucoma Intervention Study）评分［7］评价 视野缺损程度，评分 0～20分，分值越高表明视野缺损越严重；（3）房水指标检测：分别于治疗前和治疗8 周后采集患者房水标本，采用一次性注射器穿刺透明角膜缘，至前房后抽取房水0.1 ml 于离心中，5 000 r/min 离心10 min 后取上清液，采用酶联免疫法检测样品中MMP-2、TIMP-2 水平，检测试剂盒购自美国R&D公司。

1.4 统计学方法 本研究采用SPSS22.0 进行分析，计量资料以均值±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后眼压变化比较 治疗前两组患者眼压比较，差异无统计学意义（P＞0.05），随治疗时间延长，两组患者眼压均降低（F=5.862，P=0.017），两组组间眼压比较，差异有统计学意义（F=4.881，P=0.040），且两组眼压组间、时点间交互作用比较，差异有统计学意义（F=5.841，P=0.026），见表1。

表1 两组患者治疗后眼压变化比较（±s，mmHg）

表1 两组患者治疗后眼压变化比较（±s，mmHg）

注：1 mmHg=0.133 kPa

组别对照组观察组眼65 66治疗前21.52±6.94 22.04±6.83治疗后2周20.16±5.49 19.82±5.20治疗后4周18.75±5.16 17.29±4.88治疗后8周17.21±4.28 15.07±4.31

2.2 两组患者治疗前后视野缺损情况比较 治疗前两组患者AGIS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后8周两组AGIS评分均较治疗前显著降低（均P＜0.05），治疗后8 周观察组AGIS 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后AGIS评分变化比较（±s，分）

表2 两组治疗前后AGIS评分变化比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别对照组观察组t值P值眼65 66治疗前6.65±1.52 6.67±1.55 0.726 0.503治疗后8周6.01±1.44a 5.84±1.20a 5.712 0.014

2.3 两组患者治疗前后房水MMP-2、TIMP-2 表达水平变化比较 治疗前两组房水MMP-2、TIMP-2 及MMP-2/TIMP-2比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后8周两组房水MMP-2、TIMP-2及MMP-2/TIMP-2较治疗前均显著降低（均P＜0.05），且治疗后8 周两组房水MMP-2、TIMP-2及MMP-2/TIMP-2比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后房水MMP-2、TIMP-2表达水平变化比较（±s）

表3 两组患者治疗前后房水MMP-2、TIMP-2表达水平变化比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05

组别对照组观察组t值P值眼65 66 MMP-2（μg/L）治疗前34.59±7.72 35.16±7.48 0.975 0.229治疗后8周26.75±5.62a 21.09±5.04a 6.267＜0.001 TIMP-2（μg/L）治疗前46.39±15.72 46.45±16.13 1.062 0.726治疗后8周29.46±6.57a 22.15±5.82a 5.943 0.016 MMP-2/TIMP-2治疗前1.68±0.72 1.70±0.69 0.816 0.295治疗后8周0.91±0.05a 0.96±0.03a 4.168 0.038

3 讨 论

青光眼为不可逆的致盲性疾病，流行病学统计显示，青光眼为全球第二大致盲眼病，我国约有940 万青光眼病例［8］。青光眼发病机制复杂，其病情隐匿、进展缓慢，多数患者就诊时已产生不可逆视功能损害，极大地影响了患者生活质量。西医降眼压药物治疗是目前治疗青光眼常用方式，但有临床研究发现，约1/3 的青光眼患者眼压控制在正常范围内后仍存在视功能持续性损伤［9］。中医辨证治疗青光眼不仅能有效稳定眼压，还能保护视神经和遏制视神经进展性损害。为此，本研究从中医理论自拟方剂治疗青光眼，取得了较好的效果。

青光眼患者常伴眼球胀痛、头痛等症，属“青风内障”范畴。《索问·金医真言论》说“东方色青，入通于肝，开窍与目”。现代中医学认为青光眼责之脏腑责之于肝、脾、肾，其中与肝脏最为密切。根据文献报道及笔者临床经验，肝郁气滞为青光眼的主要病机，患者情志不舒致肝疏泄不畅，肝郁气滞，久而化火扰于目，从而导致患者目中脉络受阻，气血运行不畅而出现眼胀、视力模糊。故青光眼应以疏肝解郁为主，并辅以健脾祛湿之法。李欣等［10］发现应用补肾疏肝方剂治疗肝郁气滞证青光眼能有效降低眼压，并能有效保护视功能。并有研究发现，平肝健脾汤降眼压效果优于单纯西药治疗，且安全性更高［11］。本研究以平肝健脾汤治疗青光眼，结果显示，随着治疗时间延长两组患者眼压降低（P＜0.05），两组眼压组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），且两组眼压组间、时点间交互作用差异有统计学意义（P＜0.05），提示平肝健脾汤治疗青光眼降眼压效率更高，降压效果更好，与文献报道结果基本一致［11］。并且本研究发现，治疗后8 周两组AGIS 评分均较治疗前呈显著降低（均P＜0.05），治疗后8 周观察组AGIS 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示平肝健脾汤除能有效降眼压外，还能保护视神经功能，阻止视野进展性损伤。本研究自拟平肝健脾汤组方中石决明为君药，入肝、肾经，具有平肝潜阳、清热除烦功效；泽泻、菊花为臣药，归肝肾经，疏散风热、清肝明目、清湿热；并佐以桂枝、陈皮，理气健脾；柴胡、白术、猪苓、茯苓为使药，疏肝益气、渗湿健脾；诸药合用共奏疏肝解郁、降火理气之功效。现代中药药理学证实，石决明富含硫酸钙及多种氨基酸、微量元素，具良好的降压、抗视网膜过氧化作用［12-13］。而泽泻、菊花等药具有较好的抗压、抑制炎症反应、抗氧化作用，能有效降低眼压，保护视神经。

近年来研究发现，MMP-2/TIMP-2 调节失衡是青光眼发病与进展的重要机制，并参与了视神经损害进展［14］。MMP-2 由成纤细胞、内皮细胞等分泌，被激活后可参与血管新生、炎症浸润等多种病理生理反应［15］；而TIMP-2 为MMP-2 的天然组织抑制因子，能水解MMP-2 而阻滞其生理反应。MMP-2/TIMP-2 动态平衡能影响睫状肌细胞及小梁细胞外基质部分的降解，对虹膜-睫状体途径房水循环产生阻力，引起眼压增高［16］。马雄雄等［17］研究显示，青光眼患者房水MMP-2/TIMP-2 存在严重失衡。并有研究通过注射脑蛋白水解物来达到降低青光眼TIMP-2 水平，从而调节MMP-2/TIMP-2 平衡，减轻视神经功能损害［18］。本研究应用平肝健脾汤治疗青光眼，结果显示，治疗后8 周两组房水MMP-2、TIMP-2 及 MMP-2/TIMP-2 均较治疗前显著降低（均P＜0.05），且治疗后 8 周两组房水 MMP-2、TIMP-2 及MMP-2/TIMP-2 比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。提示平肝健脾汤可能通过调节青光眼患者房水MMP-2/TIMP-2 系统平衡保护视神经功能。当然，其具体作用机制仍有待动物实验加以证实。

综上所述，平肝健脾汤能有效降低眼压，改善视野缺损，保护视神经功能，调控MMP-2/TIMP-2 失衡可能是其对青光眼视神经的保护机制之一。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。