可降解血管支架微粒脱落评价

中国食品药品检定研究院，医疗器械检定所 （北京 100050）

内容提要： 介绍可降解血管支架不溶性微粒的危害及来源，列举可降解血管支架不溶性微粒的评价方法，并分析可降解血管支架的不溶性微粒评价的发展趋势。

血管支架的介入术一直被认为是目前治疗心血管疾病最便捷有效的方法之一，从最早期的第一代产品金属裸支架，到之后的药物洗脱支架，再一直发展到今天的可降解血管支架，目前可降解血管支架已经成为国内外介入医疗器械领域一个全新的研究热点。传统的裸支架和药物涂层支架主体采用金属材质，患者完成手术后，需要长期服抗凝药，而且金属支架也会一直留在体内。而可降解血管支架则采用特殊的可降解材料制成，目前在研发中的可降解支架有聚乳酸材质、镁合金材质、铁基材质。可降解支架植入血管后，在一段时间之后可以降解并被吸收。雅培聚乳酸可降解支架退市后，可降解支架的风险越来越得到更多的关注。可降解支架降解过程中可能会产生非预期的不溶性微粒，在血管内皮化没有完成的时候，进入血液循环，从而引发血栓等的发生。因此，对可降解支架进行微粒脱落评价十分必要。

1.不溶性微粒的危害

不溶性微粒是一种不溶于水，肉眼看不见的非代谢性颗粒杂质。一旦进入人体，可终生存在体内，对人体产生严重的危害。微粒进入血液系统后，可随血液循环，引起血管内壁刺激损伤使血管壁正常状态发生改变，变得不光滑，引起血小板的黏着，引起血栓的发生。大于毛细血管直径的微粒，有可能直接堵塞毛细血管，小动脉的阻塞可抑制代谢活动。很多临床研究已报道了不溶性微粒对人体的危害[1-7]。

2.微粒来源及评价标准

可降解支架产品上的微粒主要来源于两个方面，一是支架穿越血管达到病变部位并在病变部位扩张及释放过程中产生的微粒脱落，二是长期植入期间支架涂层及主体发生降解产生的微粒脱落。在支架植入后血管内皮化完成前，脱落的微粒大部分会进入冠状动脉的分支血管，从而可能引起支架内急性栓塞、血管末端栓塞和炎症，严重的可能造成患者心肌梗死[8-13]。不溶性微粒会随着血液血环进入人体器官，不能及时排出体外的话就会蓄积在肾等器官中引起慢性炎症。

目前，血管支架相关的国家标准和行业标准没有对微粒的评估进行要求。美国FDA发布了指南文件要求对冠脉支架微粒进行检测和控制[14-16]。现阶段，可参考使用的支架微粒脱落控制标准有：①中国药典中对于注射液的标准：每个供试品含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒[17]。②GB 8368-2005中对一次性使用输液器的微粒要求：微粒污染指数≤90[18]。③GB 19335-2003中对一次性使用血路产品的微粒要求：每平方厘米内表面上15～25μm的微粒数不超过1个，＞25μm的微粒数不超过0.5个[19]。但这些对于可降解血管支架来说是不适合的。

3.微粒测试方法

根据可降解支架微粒的主要来源，微粒脱落主要发生在两个阶段：一是植入阶段，二是支架降解阶段。可以通过模拟两个阶段的实际工作状况进行微粒脱落的测试，即急性微粒脱落测试和疲劳过程中微粒脱落测试。

急性微粒脱落测试：根据产品预期使用的部位，建立一个模拟血管模型。将模拟血管模型、脉动泵、微粒计数器连接成一个密闭循环。将模拟穿越装置放在（37±2）°C水浴中，按照使用说明书的要求模拟可降解支架的植入过程：穿越、扩张、回撤球囊扩张导管。同时，实时测量模拟植入过程中样品脱落的微粒数量。该测试对环境要求较高，需要在洁净间中的超净工作台上进行，以防止测试过程中环境中的微粒污染对测试结果产生影响。

疲劳耐久过程中微粒脱落测试：这一测试评价的是可降解支架在模拟体内环境下由于其涂层和主体降解产生的微粒数量。该测试对环境要求较高，需要在洁净间中进行，以防止测试过程中环境产生的微粒污染。将可降解支架安装在模拟血管中，将模拟血管安装在仪器上。设置与降解速率匹配的频率，一般可以按照实际速率进行测试-温度（37±2）°C，频率1.2Hz，压力80～160mmHg。在疲劳测试过程中实时测试微粒脱落数量及大小。

4.展望

目前，已经有可降解聚乳酸、可降解镁合金、可降解铁基等材料的支架处于临床及研发阶段，有两款可降解聚乳酸支架产品已经上市。国内外标准制定单位也在制定针对可降解支架的相关标准。ISO/TS 17137:2019《心血管植入物 可吸收植入物》已于2019年发布，同期，我国也在制定可吸收心血管植入物的国家标准，预期2020年制定完成。随着生物材料和加工技术的快速发展，可降解血管支架将会有更大的发展空间。