尼可地尔治疗冠状动脉慢血流现象的临床效果与安全性

谭艳武

冠状动脉造影是诊断冠心病的“金标准”。部分患者在接受冠状动脉造影诊断过程中，并未发现冠状动脉存在明显的变窄或被阻塞情况，但在冠状动脉远端仍出现末梢循环较差，供血延迟等问题，即为冠状动脉慢血流现象[1]。冠状动脉慢血流现象综合发病率较低，可占总冠状动脉造影检查患者数的4%左右。冠状动脉慢血流现象以男性吸烟患者居多，临床主要表现为胸痛、胸闷、心前区疼痛、心律失常等心肌缺血典型症状，严重时可并发心肌梗死，危及患者生命安全。高负荷体力劳动、剧烈运动、情绪极端波动、吸烟等均是冠状动脉慢血流现象的常见诱因[2]。由于冠状动脉慢血流现象发病率及检出率均不高，所以国内外针对这一现象的发生机制、危险因素、特异性检查指标及临床预后所进行的研究仍不够全面，现阶段临床上尚未形成统一的治疗规范，治疗方案尚处于探讨阶段。尼可地尔于2009年在国内上市，2017年进入国家医保目录，是首个同时具有K+开放和类硝酸酯作用的新型抗心绞痛药物，在降低心肌耗氧同时，可显著增加心肌供氧量，双重改善心肌缺血，临床效果较为显著[3]。本研究观察尼可地尔治疗冠状动脉慢血流现象的临床效果与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月-2020年3月湖南师范大学附属湘东医院收治的冠状动脉慢血流患者52例，采用区组随机化分组法分为观察组和对照组，各26例。观察组男16例，女10例；年龄33～75(54.03±1.21)岁；合并症：高血压9例，糖尿病6例，合并2种慢性病4例；烟龄：1年+1例；5年+6例；10年+10例。对照组男17例，女9例；年龄34～75(54.62±1.24)岁；合并症：高血压10例，糖尿病者5例，合并2种慢性病3例；烟龄：1年+2例；5年+4例；10年+11例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准[4]：(1)符合以下指标3项或以上者：a.伴反复胸痛或胸闷，持续时间>30 min，需口服硝酸酯药物方可缓解；b.静息心电图中P波和QT离散度明显改变；c.运动负荷试验阳性；d.冠脉造影结果显示冠状动脉正常或狭窄程度≤40%，且至少有1支冠状动脉TIMI血流≤2级或冠状动脉分支CTFC>27帧；e.冠状动脉远端充盈需≥3个心动周期。(2)近期未接受过类似治疗，且无本研究相关药物过敏史者。排除标准：(1)冠状动脉介入手术史及严重肝肾功能不全者；(2)先天性心脏病、高血压心脏病、心力衰竭者；(3)用药依从性差、不能坚持完成治疗或拒绝随访者。

1.3 治疗方法 对照组予常规治疗：阿托伐他汀钙片(乐普制药科技有限公司，国药准字H20133127，规格：10 mg)初始剂量每次10 mg口服，每天1次，4周后调节至每次20 mg，每天1次；盐酸曲美他嗪片(南京正科医药股份有限公司生产，国药准字H20083803，规格：20 mg)每次20 mg餐前口服，每天3次；阿司匹林肠溶片(云南白药集团股份有限公司生产，国药准字H53021845，规格：25 mg)每次100 mg餐前口服，每天1次。

观察组在对照组基础上联合尼可地尔片(西安汉丰药业有限责任公司生产，国药准字H61022860，规格：5 mg)每次5 mg口服，每天1次。2组均连续治疗6个月，每月随访1次。

1.4 观察指标与疗效评定标准 比较2组患者治疗前后校正的TIMI帧数(CTFC)、生化指标[血尿酸(UA)、内皮素-1(ET-1)、血浆一氧化氮(NO)]及不良反应(头痛头晕、腹痛腹胀、消化不良、恶心呕吐、腹泻便秘、口腔溃疡等)发生情况。

CTFC以30帧/s速度采集图像计数，前降支正常值范围为31.6～40.8帧/s，回旋支正常值范围为16.1～28.3帧/s，右冠脉正常值范围为15.4～25.4帧/s，冠脉血流速度大于正常范围值2个标准差提示为慢血流[5]。

生化指标中UA正常值范围150～450 μmol/L，UA指标升高幅度与冠状动脉血流速度呈负相关；ET-1正常值范围(放射免疫法)：43.22～58.38 ng/L，ET-1水平与冠状动脉慢血流现象严重程度呈正相关；NO正常值范围：28～50 μmol/L，NO水平降低，提示血流量不足[6]。

2 结 果

2.1 CTFC比较 治疗前，2组患者前降支、回旋支及右冠脉CTFC值比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组前降支、回旋支及右冠脉CTFC值均较治疗前提高，且观察组提高程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者治疗前后CTFC值比较帧/s)

2.2 生化指标比较 治疗前，2组患者UA、ET-1、NO水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组UA、ET-1水平均较治疗前降低，NO水平较治疗前升高，且观察组降低或升高程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后生化指标比较

2.3 不良反应比较 观察组不良反应总发生率为19.23%，对照组为15.38%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

诱发患者机体出现冠状动脉慢血流现象的病因可能与冠状动脉粥样硬化、内皮功能及微血管功能障碍、自主神经调节障碍、血小板功能异常和胰岛素抵抗有关。(1)冠状动脉粥样硬化。冠状动脉粥样硬化一般从冠状动脉内膜开始，随着患者血液中脂质含量不断升高，脂质开始在冠状动脉内膜持续沉积。同时，随着时间不断推移，冠状动脉内膜沉积的脂质物质不断增多，局部脂质斑块开始形成，对血液流动造成一定阻碍。由于此类变化多发生于冠状动脉粥样硬化早期阶段，经冠状动脉造影后多无法直接观察到冠状动脉病变现象。如若不加以重视，斑块体积增大到一定程度后可能会出现斑块破裂，破裂后的斑块将大量致凝血因子释放入血管腔，最终形成血栓，导致患者出现恶性心律失常、心肌梗死等严重后果。(2)内皮功能及微血管功能障碍。在人体的小动脉中，血管内皮由具有多种重要功能的内皮细胞组成，发挥着维持血管的正常收缩和舒张功能，调节机体的血压，保障心脏正常泵血等重要职能。除此之外，内皮通过合成NO的方式，还具有调节机体凝血功能、调节血流量、调节组织器官的炎性反应等重要功能。因此，一旦内皮功能出现障碍，就会直接导致微血管功能异常，引起小动脉的异常收缩或痉挛，加重微血管血流阻力，促进冠状动脉粥样硬化，诱发患者机体出现冠状动脉慢血流现象。(3)自主神经调节障碍。交感神经与迷走神经共同支配、调节并维持着心脏的正常生理功能，右侧交感神经主要影响心率，左侧交感神经主要影响心肌收缩力，当交感神经功能异常增强和持续时，去甲肾上腺素的释放量大幅提高，去甲肾上腺素与β受体结合后可激活第二信使环磷酸腺苷及蛋白激酶A，进而使细胞膜对Ca2+的通透性增大，引起Ca2+内流增加，产生正性变力效应，加剧心血管的收缩，减慢冠状动脉血流速度，导致患者出现心悸、憋气、血压升高等症状。(4)血小板功能异常。有研究结果表明，冠状动脉慢血流现象患者血小板含量及聚集性均明显高于健康人群，血小板功能异常及血小板增多都会加剧慢血流的形成。(5)胰岛素抵抗。胰岛素是机体内唯一能降低血糖的激素，当人体内发生胰岛素抵抗后，血浆内NO含量显著降低，进而大幅提高内皮功能及微血管功能障碍风险，降低血管内皮舒张功能，因此胰岛素抵抗也可能是引起冠脉慢血流的危险因素之一[7]。

针对上述病因，现阶段临床上主要通过药物进行对症治疗，双嘧达莫对于直径<200 μm的小血管有良好的扩张作用，有助于改善患者微血管功能，促进患者血流速度逐渐恢复正常，但双嘧达莫会使已经出现狭窄病变的冠状动脉血流进一步降低，从而加重心肌缺血症状，临床治疗效果无法令人满意。而硝酸酯类药物只能扩张直径≥200 μm的冠状动脉血管，对于冠状动脉慢血流患者末端血液灌注不足的问题，难以发挥出理想的治疗效果。维拉帕米作为传统Ca2+拮抗剂，主要通过与L型Ca2+通道受体相结合的方式发挥功能，但提高微血管舒张功能主要依赖于T型Ca2+通道，因此导致维拉帕米药物对于冠状动脉慢血流的治疗效果欠佳。咪拉地尔作为T型Ca2+通道拮抗剂，对于改善冠状动脉慢血流患者临床症状具有着较高疗效，但因其药物间相互作用所产生的严重不良反应，现已退市[8]。

与上述药物不同，尼可地尔是首个同时具有K+开放和类硝酸酯作用的新型抗心绞痛药物，可以显著改善内皮功能，诱导内皮生产足量NO，NO与受体结合后，可降低Ca2+的正向作用，有效舒张血管。并且，由于NO具有较高的脂溶性，所以可以迅速渗透出细胞膜扩散至平滑肌细胞，显著增强血管周围的平滑肌细胞对于舒张信号的接受效果，有效改善微血管功能，促进血管扩张，增加血流量[9]。同时，NO可以透过细胞膜向上扩散进入血小板细胞中，降低血小板的活性，抑制其凝集和向血管内皮的黏附，从而有效防止血栓形成，延缓动脉粥样硬化进程。除此之外，尼可地尔作为K+通道开放剂，可以激活细胞质鸟苷酸环化酶，抑制Ca2+内流并增加了细胞膜对K+的通透性，进而发挥出持续性增加冠状动脉血流量的作用效果，对于冠状动脉末端低灌注区的改善效果显著。另外，调查结果显示，患者用药后未出现严重不良反应，尼可地尔的用药安全性较高[10]。

本研究中观测的NO与ET-1指标，在改善患者冠状动脉血流过程中发挥着重要作用，机体内NO含量与ET-I处于动态平衡时，可维持正常的血管收缩及舒张功能。因此，升高患者体内NO至正常水平有助于改善患者内皮及微血管功能障碍，起到调节血管舒缩的作用。血尿酸的形成多伴有活性氧基生成，可导致NO灭活并加重内皮损伤，出现血尿酸水平升高，往往使得患者冠状动脉慢血流现象持续加重。本研究结果显示，治疗后，2组前降支、回旋支及右冠脉CTFC值、NO水平均较治疗前升高，UA、ET-1水平均较治疗前降低，且观察组升高或降低程度大于对照组；2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，尼可地尔治疗冠状动脉慢血流现象的临床效果显著，安全可靠，值得临床推广应用。