睡眠时间与冠心病发病及死亡风险前瞻性研究的Meta 分析

张欣，汪妍，范聪，关畅，史云聪，杨东钢，郭艺芳

冠心病是最常见的心血管疾病之一，其高致残率及高致死率给社会及家庭带来沉重的负担，做好冠心病的预防和风险管理有重要意义[1]。睡眠不足和过度睡眠等问题已越来越普遍，目前研究睡眠时间与冠心病风险关系的Meta 分析虽有不少报道，但结果不完全一致，另外，Wang 等[2]研究之前的Meta 分析[3]并未使用剂量-反应方法分析二者关系，Wang 等[2]虽然引用了剂量-反应方法，但该研究是将睡眠时间与冠心病发病风险及死亡风险的所有研究归纳到一起分析与冠心病总风险的相关性，未将睡眠时间与冠心病发病风险及死亡风险相关研究分别进行量效Meta 分析。本研究在既往Meta 分析的基础上进一步纳入近几年新发表的相关前瞻性队列研究，进行全面的系统评价和量效Meta 分析，进一步量化睡眠时间与冠心病发病及死亡风险的关系，为冠心病及其不良结局的预防控制提供循证依据。

1 资料与方法

文献检索：中文检索主题词为“睡眠时间或睡眠时长”、“冠心病、心肌梗死、心绞痛、急性冠脉综合征、缺血性心肌病”，英文检索主题词为“sleep duration”、“coronary heart disease、myocardial infarction、ischemic heart disease、acute coronary syndrome、angina”。全面检索EMBASE、PubMed、Cochrane、Web of Science、万方、维普、中国生物医学文献及中国知网数据库从建库至2020 年6 月28 日之前发表的有关睡眠时间与冠心病关系的前瞻性队列研究。同时，手工检索所选文献的参考文献，并对未发表的文献进行相应检索，必要时联系作者。

文献纳入标准：（1）研究对象为来自人群或社区的非冠心病成年人；（2）暴露因素为含有3 组及以上的睡眠时间；（3）结局指标为睡眠时间与冠心病风险相关的RR、OR、HR 及95%CI；（4）研究类型为前瞻性队列研究；（5）随访时间大于3 年。

文献排除标准：（1）重复发表或资料质量较差，未提供充分原始数据且索取无果；（2）内容不相关的研究；（3）综述、评论、摘要、病例报道等文献及动物实验等基础研究；（4）未报道调整其他危险因素后的效应指标（RR、OR、HR 及95%CI）；（5）排除冠心病、睡眠呼吸暂停综合征等患者人群以及特殊人群如妊娠女性等。

文献筛选与质量评价：由两位研究者独立按照标准筛选文献，如有异议由第三位研究者参与解决。文献质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）。

统计学方法：采用Stata16.0、Review Manager 5.3软件进行分析，提取文献中调整混杂因素后的相关OR、RR 或HR 及其95%CI 信息。在此Meta 分析中，使用了RR 和95%CI 来评估睡眠时间对冠心病风险的影响，并将OR、HR 视为与RR 等效[2]。用Q 检验和I2进行异质性检验并评估纳入研究的异质性大小。当I2≤50%，P>0.1 时，认为研究间无显著异质性，采用固定效应模型分析，反之采用随机效应模型，必要时进行亚组分析、敏感度分析和Meta 回归来判断异质性来源。发表偏倚通过漏斗图定性及Begg's 和Egger's 检验定量判断。剂量反应Meta 分析采用“两步法”实施[4]。当纳入研究未报道暴露时间的均数或中位数时，取各暴露水平组的组中值作为该组时间的平均暴露剂量；当最低剂量组和最高剂量组为开区间时，定义其暴露剂量的区间长度与相邻组别一致，取此区间的中间点作为平均暴露剂量。将所有研究中时间的参照组转化为最低剂量后，再进行数据拟合。先用相应回归模型计算出每个研究对象每单位时间增加与冠心病发病或死亡风险的关系，再结合拟合优度检验结果选择相应的模型合并上一步计算出的每项研究的风险，再采用回归参数检验判断是否存在线性关系，当P>0.05 时，呈线性关系，反之为非线性关系，并拟合图形。

2 结果

纳入文献的基本特征：初检文献859 篇，剔除重复文献、综述、系统评价、动物实验等得到693 篇，通过阅读标题及摘要后剔除653 篇内容不符合文献，得到初筛文献40 篇，阅读全文后剔除内容不吻合、未给出结局统计量及重复发表的19 项研究后最终纳入21 篇[5-25]，文献筛选流程见图1。文献质量均较高，NOS 评分8 分以上文献15 篇（71.4%）。其中14 篇与冠心病发病风险相关，7 篇与死亡风险相关，样本量分别为899 323 例、700 814 例。睡眠参照时间多为7.0～8.0 h/d。当某项研究报告了3 组以上睡眠时间（如<4.0 h/d、4.0～5.9 h/d、6.0～6.9 h/d……）时，使用Meta 分析将短睡眠时间的RR 值和长睡眠时间RR 值分别合并，常规Meta 分析最终纳入3 组睡眠时间的结果。纳入文献的基本特征和方法学质量评价结果见表1。

Begg's 检验和 Egger's 检验结果提示短睡眠时间与冠心病发病风险研究（Begg's：P=0.650；Egger's：P=0.148）、长睡眠时间与冠心病发病风险研究（Begg's：P=0.225；Egger's：P=0.834）、短睡眠时间与冠心病死亡风险研究（Begg's：P=0.533；Egger's：P=0.903）、长睡眠时间与冠心病死亡风险研究（Begg's：P=0.755；Egger's：P=0.449），均不存在明显发表偏倚。

常规Meta 分析结果（图2～5）：与参照组比较，短睡眠时间增加14%的冠心病发病风险（RR=1.14，95%CI：1.10～1.19）和16%的死亡风险（RR=1.16，95%CI：1.01～1.33）；长睡眠时间增加8%的冠心病发病风险（RR=1.08，95%CI：1.01～1.16）和24%的死亡风险（RR=1.24，95%CI：1.09～1.41）。亚组分析发现，性别是异质性主要来源，长睡眠时间增加了男性冠心病的发病风险（RR=1.15，95%CI：1.04～1.27，P=0.008），女性未见此影响；长、短睡眠时间均增加女性冠心病的死亡风险（RR=1.39，95%CI：1.18～1.62，P<0.001）、（RR=1.29，95%CI：1.10～1.51，P=0.002），男性未见此影响。

表1 纳入文献的基本特征

（续表1）

剂量反应Meta 分析结果（图6、图7）：睡眠时间与冠心病风险呈非线性剂量反应关系（非线性检验：χ2=33.63，P<0.001），呈U 型关系。与参照睡眠时间7.0 h/d 相比，睡眠时间为6.5～8 h/d 时冠心病发病风险最低，睡眠时间<6.5 h/d 或>8 h/d 时，冠心病的发病风险会明显递增，睡眠时间<5.0 h/d 或>10 h/d 时，冠心病的发病风险可分别升至23%、22%（RR=1.23，95%CI：1.14～1.32；RR=1.22，95%CI：1.07～1.39）。与 参照睡眠时间7.0 h/d 相比，睡眠时间为6.5～7.5 h/d 时冠心病死亡风险最低，睡眠时间<6.5 h/d 或>7.5 h/d 时，冠心病的死亡风险会明显递增，睡眠时间<5.0 h/d或>9 h/d 时，冠心病的发病风险会分别升至29%、37%（RR=1.29，95%CI：1.06～1.58；RR=1.37，95%CI：1.08～1.71）。综上，睡眠时长越极端冠心病风险越高；与参照睡眠持续时间7.0 h/d 比较，睡眠持续时间为5.0 h/d 时，冠心病发病风险及死亡风险分别增加23%、29%；睡眠持续时间为10.0 h/d 时，冠心病发病风险及死亡风险分别增加17%、66%。

图1 文献筛选流程图

图2 短睡眠时间与冠心病发病风险的Meta 分析森林图

图3 长睡眠时间与冠心病发病风险的Meta 分析森林图

图5 长睡眠时间与冠心病死亡风险的Meta 分析森林图

图6 睡眠时间与冠心病发病风险量效Meta 分析结果

图7 睡眠时间与冠心病死亡风险量效Meta 分析结果

3 讨论

本研究发现睡眠时间与冠心病发病风险及死亡风险均呈U 型关系，且睡眠时间对冠心病死亡风险的影响高于对发病风险的影响，此差异在长睡眠时间中更加明显。本研究的常规Meta 分析结果与Yang 等[3]研究结果近似（与参照组比较，短睡眠时间增加冠心病10%的发病风险和25%的死亡风险；长睡眠时间增加冠心病3%的发病风险和26%的死亡风险），Yang 等[3]研究中长睡眠时间与冠心病发病风险相关性不明显，但有风险增加趋势。量效Meta 分析结果与Wang 等[2]的研究一致，睡眠时间为7.0～8 .0 h/d 时冠心病风险（发病风险和死亡风险的合并风险）最低，睡眠时间越极端冠心病发病风险及死亡风险越高。适当的睡眠时间在冠心病的预防中也起重要作用。

睡眠时间与冠心病相关联的具体机制很复杂，睡眠时间短与冠心病相关联的可能的机制包括：睡眠时间短与生长激素释放肽水平升高，瘦素水平下降，血糖、血压、胆固醇等冠心病危险因素的水平增加，交感神经系统的激活，皮质醇分泌的增加，生长激素代谢的改变，冠心病相关的炎性标记物增多，免疫功能低下等相关[26]。

长睡眠时间和冠心病风险增加之间的关联机制尚不完全清楚，可能与精神压力及较低的身体素质相关，或可能会增加纤维蛋白原含量并促进炎症和凝血发生[27]。

本研究的优势：（1）所纳入的研究类型均为前瞻性队列研究，消除了回顾性研究中可能关注的选择偏倚和回忆偏倚。（2）所纳入研究的平均质量得分为7.8，可以确保本研究的高质量。故本研究结果可靠性较好，无发表偏倚。（3）本研究量化了睡眠时间与冠心病发病风险及死亡风险的关系，使之得以更加清晰、直观、明了地展示。

本研究的局限性：（1）所有研究的睡眠时间都经参与者自我报告，与多导睡眠图的金标准相比，可能无法提供更多客观的指标，但是，多导睡眠图可能不适用于大型队列研究。（2）不同研究中“短”、“参考”和“长”睡眠的定义不同，无法进行充分的比较。（3）尽管每项研究都考虑了一些协变量，但由于方法上的差异，可能会在研究中引入异质性。（4）睡眠时间可能无法完全反映睡眠规律性，未来应增加睡眠规律性和冠心病关系的研究。

本Meta 分析的结果表明，睡眠时间与冠心病风险呈U 型关系，睡眠时间短和睡眠时间长增加冠心病死亡风险，尤其在女性中。并进一步研究证实了极端睡眠时间加速冠心病患者死亡的推测。保持适当的睡眠时间在冠心病的预防中起重要作用。目前相关指南尚未充分阐述这一问题，医疗保健人员和健康教育者应对健康睡眠予以足够的重视。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突