原发性肝癌切除术后门静脉血栓相关性肝坏死的临床分析

许志营，沈锋，孙经建，周飞国

（上海东方肝胆外科医院/海军军医大学第三附属医院，上海 201805，1.肝外四科，2.肝外六科）

门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是原发性肝癌（以下简称肝癌）肝切除术后少见的并发症，术后早期发生者可致急性肝损伤，肝功能急剧恶化，病死率高[1-2]。对于肝癌切除术后发生与PVT相关的肝组织坏死则报道尚少[3]。本研究回顾性分析8 例肝癌切除术后发生门静脉血栓相关性肝坏死的临床资料，为进一步研究其发生机制及早期诊治提供借鉴。

1 资料和方法

回顾性分析上海东方肝胆外科医院2018年11月至2019年10月8例肝癌切除术后发生门静脉血栓相关性肝坏死患者的临床资料，主要包括患者的一般资料、肝功能Child-pugh分级、临床表现，手术方式（具体手术切除方式、是否行肝门阻断、肝门阻断时间等）、实验室检查、B超及肝脏增强CT检查结果、临床治疗及预后情况等。肝脏坏死的诊断以增强CT检查证实。8例患者临床资料详见表1、2。

2 结果

肝癌切除术后发生肝坏死的8例患者中，男7例，女1例。年龄55～71岁，中位年龄为62.1岁。均有乙型病毒性肝炎病史。术前肝功能Child-Pugh分级均为A级。凝血功能指标均在正常范围。合并肝硬化7例。术前影像学均无门静脉血栓表现。

8例患者中，3例行右肝肿瘤切除+脾切断流术，2 例行右肝肿瘤切除+门脉癌栓取出术，2 例行右肝肿瘤切除术，1例行中肝肿瘤切除术。6例术中行肝门阻断，其中5例肝门阻断两次及以上，平均阻断时间为33.5 min。7例术中予以输血。

发生肝坏死及PVT患者的确诊时间为术后4～7 d内6例，术后9 d 1例，术后11 d 1例。初发为急性肝损伤表现，谷丙转氨酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）在短时间内急剧升高，凝血功能指标异常改变，胆红素升高，血氨早期正常。早期无明显临床症状，可伴有轻度嗜睡或烦躁，均无中等度以上发热、腹痛、腹泻等。

8例患者肝脏增强CT检查均显示肝脏组织有坏死改变，其中广泛性坏死6例，局限性坏死2例，显示PVT 5 例，肝脏坏死的发生部位与血栓形成的门静脉支血供区域并非完全相关（图1～3）。超声检查5例，均未显示肝脏组织坏死改变，显示PVT 4例，2例相应门脉未见血流信号，2例相应门静脉血流信号充盈缺损。除门静脉主干及左右主支以外的门静脉分支均未见血栓影像。

8 例患者中，5 例术后应用止血药（包括酚磺乙胺、止血环酸、尖吻蝮蛇血凝酶等）1～2 d，3 例术后未用止血药。8 例患者中，7 例均予以抗凝、改善微循环等治疗，5 例存活，2 例肝功能继续恶化，分别在术后第9天、第19天死亡。另1例患者病情较轻，予以低分子右旋糖酐、改善微循环等治疗后好转。

3 讨论

PVT是指发生在门静脉及其分支血管的血栓，并可延及脾静脉、肠系膜上静脉或肠系膜下静脉，是一种临床上较为常见的血管性疾病。肝癌切除术后早期并发PVT则较为少见。国内两项研究报道其发生率为0.40%～2.05%[1-2]。国外的研究报道为2.1%～9.1%[3-4]。该并发症一旦发生，可迅速导致急性肝损伤，病重者多在术后两周内死亡，病死率高，应引起临床医师的重视。

肝癌切除术后PVT形成的原因复杂，可能是多因素综合作用的结果。一般认为，引起PVT的主要原因为血液动力学改变如血流缓慢、门静脉血管内皮损伤、血液的高凝状态等。肝癌患者多有乙型肝炎病史，且伴有肝硬化，常存在不同程度的肝功能损害，肝脏合成及清除能力下降，血液呈高凝状态[5]。肝硬化伴有门静脉高压亦较常见，引起门静脉血流缓慢，血液瘀滞。手术后的应激反应、手术过程中肝门血流阻断[6]等均可引起血管内皮损伤及凝血功能紊乱。这些致病因素相互关联，常共同产生作用[7-8]，故肝癌切除术后均有发生门静脉血栓的可能。

肝癌切除术后急性PVT多在术后1 周内发生，患者通常无特异性症状和体征，临床可有急性腹痛、恶心、发热等表现，部分患者可无症状[3，7]。血栓涉及肠系膜静脉时则腹痛较明显，并可伴有血便[9]。本组8例患者中于术后1周内发生门静脉血栓相关性肝坏死6 例，术后第9 天、11 天各发生1 例，临床上仅表现有轻度嗜睡或烦躁，以及低热。这些临床表现又常因手术的干扰易于混淆。本资料显示特征性的初发表现为谷丙转氨酶（ALT）和乳酸脱氢酶（LDH）在短时间内急剧升高，谷丙转氨酶（ALT）可达到正常值的10倍以上，凝血功能异常，早期无明显的胆红素升高现象，与文献报道相似[1-2，7]。但也有肝切除术后早期ALT升高不明显，以增强CT为主要诊断依据的报道[4]。肝癌切除术后肝功能平稳或好转过程中突然发生的急剧恶化，高度提示PVT形成可能，此时应不失时机地做进一步影像学检查。目前临床上常采用B超和CT，B超因无创、便捷而常作为术后检查的首选方法。但由于上腹部切口的影响、术后肠道胀气及操作者经验等因素，其功效常受到影响。增强CT检查门静脉血栓的敏感性和特异性高，可达到100%，优于B超[3-4，7]。文献报道所观察到的PVT位于门静脉主干和（或）其主要分支[1，6，10]，本研究的PVT影像学表现与之相似，但同时注意到在门静脉主支和（或）主要分支以下的较小分支内均未见血栓影像。

表1 8例肝脏增强CT证实的原发性肝癌切除术后血栓相关性肝坏死患者的一般临床资料

表2 8例肝脏增强CT证实的原发性肝癌切除术后门静脉血栓相关性肝坏死患者的辅助检查结果

肝癌切除术后早期快速的PVT形成必然会引起肝脏组织的缺血性损伤，导致肝功能损害，对于同时可能存在的肝脏组织结构的病理变化而引起的影像学改变，相关的研究少有涉及。Kuboki等[3]研究报道肝切除术后发生PVT的25例患者中8例（32%）合并有肝坏死，其中2例因肝衰竭死亡，但未做更多的描述。本研究中8例患者的肝脏增强CT均显示肝脏广泛性坏死或局限性坏死，其中5例显示有PVT。B超检查5 例，尽管其中4 例显示有PVT，但均未能显示肝脏组织坏死改变。表明B超难以发现肝脏缺血坏死灶，增强CT对肝缺血性损伤坏死具有较高的敏感性和特异性。本研究还发现，门静脉血管内无血栓形成的，其供血区域可发生肝脏组织坏死；而门静脉有血栓形成的，其供血区域可无肝脏组织坏死发生，提示肝脏坏死的发生部位与影像显示血栓形成的门静脉支血供区域并非完全相关（图1～3），有其他因素存在的可能。从PVT的成因分析来看，在PVT的形成过程中，整个肝脏门静脉系从其主干延伸到较小分支以至微循环，均应处于血栓动态形成的病理状态中，初始阶段则必然有大量的微血栓形成[11]。广泛形成的微小血栓可引起肝脏微循环障碍，亦可同时在较大血管内凝聚，形成血栓并可堵塞血流，这两方面的因素均可导致肝脏组织的缺血坏死，急性肝功能损伤。在影像学方面，则表现为门静脉血栓形成和肝坏死。肝癌切除术后出现肝脏坏死，在排除手术所致肝缺血损伤因素外，应考虑是肝癌术后早期PVT的一种表现形式，门静脉主干及其较大分支内的血栓则可能是PVT的表现形式之一。门静脉较小分支内的血栓未能显示，是否与血栓体积微小，或与影像学检测技术的欠缺等有关，在这方面需做进一步的研究探索。

图1 患者右肝肿瘤切除+门脉主干癌栓取出术后第7天增强CT显示左肝多发坏死，门静脉血管未见异常。

图2 患者右肝肿瘤切除术后第9天增强CT显示肝内广泛多发坏死，血栓仅位于门静脉右支。

图3 患者右肝肿瘤切除+脾切断流术后第6天增强CT显示肝左外叶局限坏死，血栓位于门静脉右支及矢状部、脾静脉。

肝癌切除术后与门静脉血栓相关的肝坏死病势凶险，在发病初期无特异性症状和体征。因此，在肝癌切除术后1 周内应密切监测肝功能和凝血功能指标的变化，B超监测门静脉系及其血流，并应规范定时做增强CT检查。尤其在肝功能突发剧变时，应考虑到该病症的可能，即刻做增强CT，有助于PVT及肝坏死的早期发现和早期诊断。如增强CT显示有肝脏坏死表现，即使CT或B超未显示门静脉血栓，亦应以PVT诊治，及时采取抗凝等治疗措施。

PVT发生后，应用抗凝药物是最常用的治疗方法，能起到防止血栓形成和传播以及肠缺血损伤、挽救患者生命的作用，效果明显，早期应用则效果更佳，且无明显的副作用[1-2，4，7，10]。对于肝癌切除术后早期发生伴有或不伴有PVT的肝坏死，从临床分析后考虑其发生与门静脉系（包括肝脏微循环）血栓形成密切相关，是PVT的特殊表现形式，故予以抗凝等治疗。本研究采用低分子那屈肝素钙注射液皮下注射，用量依据患者的体重范围进行调节，直至肝功能明显好转，并辅以改善微循环等治疗，获得较好疗效。8例患者中5例经抗凝治疗后病情缓解，肝功能好转，其中1例出院后继续服用拜阿司匹林，1个月后肝脏增强CT显示肝脏广泛多发坏死灶较前缩小，血栓未进一步扩大（图4）。由于肝癌切除术后患者为PVT形成的高风险人群，一旦术后早期发生PVT和（或）肝坏死，均可导致急性肝损伤，威胁生命，预后差。为避免PVT及肝坏死的发生，对术后1～2 d无出血表现的患者适当应用抗凝药物，以降低其发生概率。Yamashita等[10]的研究表明，肝癌切除术后早期应用低分子肝素能够预防PVT的发生，且无不良反应，值得临床医师借鉴。此外，尽量缩短手术时间，术中尽量不阻断肝门，术后不用促凝药物等，也是临床工作中有助于预防PVT的重要环节[4，6]。

图4 术后复查增强CT

治疗PVT的其他方法有手术取栓、介入溶栓等。手术取栓在术后早期实施效果较好，随时间延迟血栓可能机化，并可与血管壁粘连固定，取栓困难。Kuboki等[3]建议术后5 d内施行门静脉血栓切除术为最佳手术时机，6 d后则应放弃手术，立即采用抗凝治疗。肝癌切除术后患者一旦发生PVT并发肝坏死，由于肝功能损伤严重，凝血功能障碍，以及手术创伤的影响等，可能无法耐受血栓切除术。此时可考虑采用介入溶栓或机械性碎栓加溶栓、球囊扩张、血管支架置入等治疗措施[2，12]。

总之，PVT的形成与门静脉血流缓慢、高凝状态、血管内皮损伤，以及手术等因素有关，肝癌切除术后早期均有形成PVT及肝坏死的可能，且多在术后1周左右发生。术后早期肝功能突然恶化，ALT和LDH在短时间内急剧升高、凝血功能异常时应高度警惕PVT及肝坏死。肝癌切除术后早期发生的肝坏死与门静脉血栓形成密切相关，是PVT的一种表现形式。及时行肝脏增强CT及B超检查是早期诊断的关键，增强CT对肝癌切除术后门静脉血栓相关性肝坏死具有高敏感性和特异性，如增强CT显示有肝脏坏死表现，即使CT或B超未显示门静脉血栓，亦应以PVT诊治，及时采取抗凝等治疗措施。早期予以抗凝、改善微循环治疗，可获得较好的治疗效果。