经皮冠状动脉介入术后应用替罗非班诱发重度血小板减少1例

张莹 任航 陈中波 韩笑蓉 周珊珊

作者单位：130021 长春，吉林大学第一医院心血管诊治中心

1 病例资料

患者男性，46岁，因“持续胸骨后疼痛4 h”入院。患者入院4 h前无明显诱因出现胸骨后疼痛，呈钝痛样，范围约手掌大小，放射至后背部，胸痛持续不缓解。既往有吸烟史30余年，约20支/d；饮酒史30余年，约2两/d。查体：体温36.5℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压151/90 mmHg，余查体无异常。实验室检查：肌钙蛋白 0.17 ng/mL(正常0～0.05 ng/mL)，肌红蛋白 174.00 ng/mL(正常0～107.00 ng/mL)。心电图示急性广泛前壁心肌梗死。患者于当日经右桡动脉行冠状动脉造影及经皮冠状动脉介入术(PCI)。术前给予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg口服。造影示冠状动脉前降支近、中段闭塞，血栓抽吸示血栓负荷重。球囊扩张病变处，植入支架1枚，术中共给予普通肝素9 000 U。术后给予替罗非班8 mL/h泵入，低分子肝素40 mg，2次/d皮下注射，阿司匹林100 mg，1次/d口服，替格瑞洛90 mg，2次/d口服。次日上午8时患者右手背部肿胀、存在散在出血点，实验室检查示血小板骤降至1×109/L，凝血常规未见异常。患者入院后血小板短时间内迅速下降，临床观察除采血部位有轻度皮下出血外，余无出血及血栓表现。从患者血小板减少的发生时间、下降速度和程度、临床表现，考虑为应用替罗非班所致，故立即停用替罗非班，为避免出血，同时停用依诺肝素及抗血小板药物，给予甲强龙40 mg静脉滴注，输注同型血小板2 U。后复查血小板呈持续上升趋势，重新加用双联抗血小板药物治疗。出院后随访，患者血小板计数趋于正常。患者住院期间至随访时血小板变化趋势如图1所示。

图 1 患者住院期间至随访时血小板的变化趋势

2 讨论

血小板的正常值在(100～300)×109/L[1]，血小板减少症是指血小板计数<100×109/L或较基线下降50%。根据血小板下降的程度，血小板减少可分为轻度(50×109/L～100×109/L)、中度(30×109/L～50×109/L)、重度(20×109/L～30×109/L)和极重度(<20×109/L)[2]。临床上PCI相关的血小板减少主要包括3种：假性血小板减少、主动脉球囊反搏(IABP)所致血小板减少和药物相关血小板减少。

假性血小板减少也称为乙二胺四乙酸(EDTA)依赖性假性血小板减少，是由于EDTA促使或诱导血小板聚集、堆积、发生卫星现象所致[3]。临床上表现为无出血现象的假性血小板减少，凝血常规无异常。目前主要通过外周血涂片观察有无血小板堆积现象或者通过枸橼酸钠抗凝管复查排除诊断[2]。

IABP相关血小板减少是球囊在充气、放气过程中，使血小板发生机械性破坏而导致的血小板减少，其发生率约占IABP患者的43.0%～57.9%，。通常血小板减少程度较轻，<50×109/L者少见[4]。血小板一般在IABP后即开始降低，3～4 d达最低，停止IABP后2～3 d恢复正常。对于该病的治疗，建议病情平稳后尽快移除IABP[3]。

药物相关血小板减少主要包括肝素诱导的血小板减少(HIT)、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(GPI)诱导的血小板减少和噻吩并吡啶类药物相关的血小板减少。

HIT的发生率在0.5%～5%，且受研究人群的特征、应用的肝素类型和治疗时间的影响[3,5]。HIT主要包括Ⅰ型和Ⅱ型。HITⅠ型为自限性，轻度的血小板减少多发生在开始应用肝素的前2 d[6]，一般没有临床症状，停药后可自行恢复[7]。HITⅡ型为抗体介导的免疫反应，一般发生在肝素首次应用的5～14 d，临床表现为血小板下降>基线50%[7]且存在动静脉血栓形成风险[6]。HITⅡ型有典型发作、快速发作、延迟发作等3种不同的时间模式[3,5]。HITⅡ型治疗时应立即停用所有肝素[5,8]，使用替代药物如阿加曲班或达那肝素钠[8]，对于高危患者还需常规排查血栓形成。

GPI诱导的血小板减少属于药物诱导的免疫性血小板减少症[2]。在关于替罗非班的临床实验中，重度血小板减少发生率在0.1%～0.5%，极重度血小板减少发生罕见[9]。治疗方法包括停用GPI类药物、监测血小板计数、视临床表现的轻重应用糖皮质激素或丙种球蛋白，对于极重度血小板减少者应予以血小板输注[2, 10]。相关研究发现，替罗非班引起的血小板减少平均在2.1 d缓解，最长未超过1周[11]。

噻吩并吡啶类药物相关的血小板减少表现为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，临床可见严重的血小板减少、微血管病理性贫血、肾衰竭和神经系统改变[3]。在一项多中心研究中，PCI术后TTP的发生率为0.02%[12]，氯吡格雷相关的血小板减少症更为罕见，发生率为0.012‰，多在用药2周内发生，肾功能损害较重而血小板减少较轻，有发生冠状动脉血栓的可能[4]。血小板减少在开始用药的数天到2周出现，不会因为停药缓解，需要血浆置换进行治疗，治疗后仍需数周血小板才可能会恢复正常[13]。

目前围术期应用的抗血小板及抗凝药物均有导致血小板减少的报道，但不同药物诱导的血小板减少治疗原则不同，正确判断导致血小板减少的药物对指导后续治疗至关重要。本例患者血小板下降急速、显著，根据临床特点暂时不予以考虑HIT，且患者在血小板恢复正常后采用双联抗血小板药物治疗未再发生血小板减少，故考虑GPI诱导的血小板减少可能性大。GPI诱导的血小板减少发病急，易出现鼻腔、皮肤黏膜、脏器出血，一旦出现重要脏器出血如颅内出血，则预后极差[14]。目前在积极推行急诊绿色通道的同时，还应重视实验室检查结果，在应用抗血小板及抗凝药物时监测血常规的变化，密切观察有无出血和血栓倾向，对HIT及GPI诱导的血小板减少做到早发现、早诊断、早治疗，保证用药的安全。本例患者即为 PCI术后常规实验室检查发现血小板异常，经积极处理后，血小板减少得到及时纠正，避免了严重事件的发生。