雷公藤多苷联合醋酸泼尼松治疗缓解期视神经脊髓炎谱系疾病的临床观察

张洪连，周鑫华，谢琛，梅竹君，吴凌峰，曹文锋

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统炎性脱髓鞘病，其主要作用机制是抗原抗体相结合引起炎性反应所导致的胶质细胞损伤和凋亡，具有缓解-复发特点，病程分为急性期和缓解期[1,2]。目前临床上对于缓解期NMOSD患者的治疗，建议长期使用小剂量激素（醋酸泼尼松）或免疫抑制剂维持治疗，但仍存在较高的复发率[2-4]。由于雷公藤多苷具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效[5]，已广泛应用于类风湿性关节炎、肾病综合症、系统性红斑狼疮、器官移植排斥反应等各类自身免疫性疾病的治疗[6-8]。所以本文探讨联合雷公藤多苷和醋酸泼尼松治疗缓解期NMOSD 的临床疗效及评估不良反应的发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2017 年1 月至2019 年6 月江西省人民医院收治的NMOSD 缓解期患者45 例，纳入标准：符合2015 年的国际NMO 专家组诊断标准（IPND）；处于缓解期；年龄40～80 岁。排除标准：雷公藤过敏；胃与十二指肠溃疡；精神病；电解质代谢异常；心肌梗死；青光眼；重症感染；肝肾功能异常；严重血液系统疾病；妊娠、哺乳期妇女。随机分为醋酸泼尼松组、雷公藤多苷组及联合治疗组，每组15例：①醋酸泼尼松组，男6例，女9例；年龄（44.13±5.26）岁；起病年龄（36.46±7.38）岁；病程（8.32±2.52）年；发作总频次（4.29±1.69）次；②雷公藤多苷组，男7例，女8 例；年龄（46.21±7.43）岁；起病年龄（40.52±8.32）岁；病程（6.43±1.28）年；发作总频次（3.54±1.34）次；③联合治疗组，男5 例，女10 例；年龄（42.18±6.86）岁；起病年龄（34.92±5.38）岁；病程（7.67±2.73）年；发作总频次（4.65±1.82）次。3 组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），且所有患者无激素和雷公藤多苷使用禁忌证。本研究符合伦理道德规范及获得患者的知情同意权。

1.2 方法

醋酸泼尼松组患者顿服醋酸泼尼松片（购于天津力生制药股份有限公司）15 mg/d；雷公藤多苷组患者按1.0 mg/kg每天分3次口服雷公藤多苷（购于湖南千金协力药业有限公司）；联合治疗组按上述方式和剂量同时口服上述两种药物；所有患者服药疗程为3月。

1.3 检测指标

记录所有患者入组前1 年内的复发次数；于治疗前、治疗后3 月、6 月、12 月评估患者扩展残疾状况评分（expanded disability status scale，EDSS）；同时于治疗前、治疗后3 月、6 月、12 月空腹采集静脉血5 mL，离心后取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清水通道蛋白AQP4-IgG（南京建成生物工程研究所）浓度；评估治疗12 月后患者复发频次及药物不良反应情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计学软件分析数据，计量资料以（均数±标准差）表示，方差分析，计数资料以百分率（%）表示，χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组治疗前后EDSS评分比较

治疗前及治疗后3 月、6 月、12 月，3 组间的EDSS 评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但3组患者治疗后12月的EDSS评分比治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 3组治疗前后EDSS评分比较（分，±s）

表1 3组治疗前后EDSS评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05

组别醋酸泼尼松组雷公藤多苷组联合治疗组例数151515治疗前4.61±1.153.98±1.474.84±0.85治疗后3月4.12±0.983.59±1.514.51±1.81组别醋酸泼尼松组雷公藤多苷组联合治疗组治疗后6月4.02±1.213.46±0.943.97±1.38治疗后12月3.83±1.35①3.38±1.48①3.37±1.14①

2.2 治疗前后AQP4-IgG浓度比较

每组患者在治疗后3、6、12月的血清AQP4-IgG浓度与治疗前比较均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但治疗后3、6、12月患者的血清AQP4-IgG浓度比较无统计学差异（P＞0.05）；3组间比较发现仅联合治疗组治疗3 月后血清AQP4-IgG 浓度低于其余2组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 3组治疗前后血清AQP4-IgG浓度比较（ng/mL，±s）

表2 3组治疗前后血清AQP4-IgG浓度比较（ng/mL，±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与醋酸泼尼松组比较，②P＜0.05；与雷公藤多苷组比较，③P＜0.05

组别醋酸泼尼松组雷公藤多苷组联合治疗组组别151515治疗前4.05±0.473.94±0.684.12±1.26治疗后3月2.95±0.51①2.83±0.48①2.41±0.82①②③组别醋酸泼尼松组雷公藤多苷组联合治疗组治疗后6月2.91±0.64①2.78±0.29①2.39±0.31①治疗后12月2.84±0.32①2.59±0.71①2.35±0.51①

2.3 治疗前后复发频次比较

3组治疗后1年的复发频次均较治疗前显著降低（P＜0.05），见表3，且联合治疗组的复发频次最低，与醋酸泼尼松组和雷公藤多苷组比较差异有统计学意义（P＜0.05），但醋酸泼尼松组与雷公藤多苷组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 治疗前后复发频次比较（次，±s）

表3 治疗前后复发频次比较（次，±s）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与醋酸泼尼松组比较，②P＜0.05；与雷公藤多苷组比较，③P＜0.05

组别醋酸泼尼松组雷公藤多苷组联合治疗组例数151515治疗前12月1.95±0.752.02±0.471.99±0.85治疗后12月1.0±0.37①1.26±0.29①0.71±0.22①②③

2.5 药物不良反应

3组患者出现不良反应症状主要包括以转氨酶升高的肝功能异常、以恶心厌食及胃部不适为主的胃肠道反应、月经紊乱（女性患者）、贫血、白细胞减少、脱发及感染。各组间比较不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 3组药物不良反应比较[例(%)]

3 讨论

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是指主要累及视神经及脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，而NMOSD 是指潜在免疫病理机制和临床特征与NMO 相似，但临床受累局限不完全符合NMO 的一系列疾病谱，包括NMO、长节段横断性脊髓炎、复发性视神经炎、双侧视神经炎等[1,2]。虽然NMOSD在欧美西方人群中较少见，然而在中国、日本等亚洲人群中很常见[2,9]。NMOSD 病程分为急性期和缓解期，具有高复发和高致残特点，最终导致患者遗留严重后遗症[2]。故对于NMOSD的治疗的关键是尽量减少病情复发，使患者长期处于疾病缓解期。目前治疗指南建议缓解期NMOSD患者长期使用小剂量激素或免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等以减少复发[1,4,9]。由于雷公藤多苷同样具有免疫抑制剂功效[5-7]，本研究发现联合醋酸泼尼松和雷公藤多苷治疗缓解期NMOSD 患者的临床疗效尚可，且未出现严重的药物不良反应。

临床上NMOSD 的治疗难点之一为其具有高复发特性，因此如何降低其复发率是目前研究重点。国内外许多临床试验证实小剂量激素或免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、米托蒽醌等能降低NMOSD 的复发率，且小剂量激素醋酸泼尼松可降低NMOSD的复发率[10-13]。自20世纪60年代末发现雷公藤多苷对类风湿性关节炎具有显著疗效以来，国内外专家学者对其药理作用机制及临床应用的研究报道不断增多，研究证实其疗效显著，毒副作用较小，在各种免疫性疾病中显示了巨大的应用前景[7,14]，同时临床上雷公藤多苷已广泛应用于各类免疫性疾病的治疗[6-8]。本研究同样发现雷公藤多苷能降低NMOSD患者的复发率，其治疗效果与醋酸泼尼松类似，且将两种药物联合使用后其对NMOSD的治疗效果显著提高。

AQP4 是神经系统胶质细胞膜表面表达的水通道蛋白，主要的功能在于调节脑脊液体积和离子浓度，以及间接作用于神经兴奋性的调节过程[15]。NMOSD 就是以AQP4 为主要靶点的神经系统免疫性疾病，其主要作用机制是机体B淋巴细胞产生抗AQP4 抗体即AQP4-IgG，继而AQP4-IgG 主要通过诱导激活补体系统、破坏血脑脊液屏障、介导星形胶质细胞的毒性作用等发挥作用[16]。因此，AQP4-IgG可作为评估NMOSD患者体内免疫反应活跃程度的指标之一。本研究发现患者在单独使用醋酸泼尼松和雷公藤多苷或联合使用两种药物治疗3月后患者体内AQP4-IgG浓度显著降低，且在停药的9月内抗体浓度未出现反弹，提示患者可较长时间处于免疫低活跃状态。同时国外研究发现NMOSD 患者体内AQP4-IgG 浓度常处于低水平状态时与其低复发率呈正相关[17]，这可能也是雷公藤多苷和醋酸泼尼松降低NMOSD患者复发频次的原因之一。

EDSS是临床应用最普遍的NMOSD的评估量表，也是临床试验中广泛采用的评价指标，不仅能较准确地反映NMOSD 患者的残疾程度，还可用于预测NMOSD 患者的生活质量[18]。本研究发现醋酸泼尼松、雷公藤多苷和联合治疗均能在治疗12月后使患者EDSS评分较治疗前显著降低。但目前上述两种药物并未证实具有神经修复作用[5]，考虑其改善EDSS评分的原因之一为两种药物通过降低NMOSD 复发频次，继而使患者神经功能受损程度减轻，同时使受到创伤的神经网络有足够的时间得以重建及自我修复[19]，最终表现为神经功能逐渐好转和EDSS评分降低。

醋酸泼尼松和雷公藤多苷均为临床上治疗自身免疫性疾病的常用药物，虽然本研究发现部分患者出现肝功能异常、胃肠道反应，月经紊乱、贫血、白细胞减少、脱发及感染等不良反应，但均不严重，且停药后上述不良反应均逐渐恢复；同时发现醋酸泼尼松和雷公藤多苷联合使用时患者的不良反应无明显增多[14,20]。

综上所述，对于缓解期NMOSD患者的治疗来说，醋酸泼尼松和雷公藤多苷联合使用的方法安全，并有着较好的疗效，因此，值得在临床上进行推广应用。