增强型体外反搏治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展

蔡晓娜，何益平，翟小亚，彭放

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一类慢性动脉粥样硬化的全身性疾病，因受累的靶器官不同引起的临床表现亦不同，可导致冠状动脉疾病〔包括稳定型冠状动脉疾病（SCAD）、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）〕、缺血性脑血管病〔包括缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和腔隙性脑梗死等〕及外周动脉疾病等[1]。其中，心肌梗死和脑卒中是我国心血管事件死亡的首要原因。据统计，我国3.30亿心血管疾病患病人数中，脑卒中人数1 300万，冠心病人数达1 100万[2]。下肢动脉和颈动脉粥样硬化性疾病也是中老年人常见的疾病之一，可显著增加其死亡风险。

ASCVD的发生可涉及多种因素，如性别、年龄、家族史这些不可控的传统易患因素，还有糖尿病、高血压、血脂异常、吸烟、肥胖、不健康的饮食和缺乏体力活动7项可防控的重要因素，这7项因素也是衡量心血管健康状况的关键因素[3]。

增强型体外反搏（enhanced external counterpulsation，EECP）是一种绿色、非侵入、经济且有效的循环辅助技术，其通过心电图门控技术，令气囊自小腿、大腿、臀部自下而上序贯充气，通过挤压人体下半身的动脉系统，在心脏的舒张期将血流驱回至人体上半身，改善心、脑等重要脏器血流灌注；同时，右心的静脉回流增加，通过Frank-Starling机制提高心脏的每搏输出量[4]。在心脏的收缩期，全部气囊迅速放气，动脉舒张以接纳来自主动脉的血液，收缩压继而下降，心脏的后负荷亦得以减轻。近年来大量的基础研究和临床观察均证实EECP在增加心、脑、肾等重要脏器组织血流灌注的同时，可促进侧支循环开放并改善心肌缺血、缺氧状态[5]，还通过促进动脉血流加速，提高血流切应力优化内皮结构，从而保护血管内膜，促进损伤血管内皮细胞的结构与功能修复，进一步有效抑制动脉粥样硬化的发生与进展。

近年来，不少国内外学者在ASCVD防治方面进行了大量的探索性研究，本综述将从危险因素、临床应用、作用机制几个方面探讨EECP在ASCVD防治方面的研究进展。

1 EECP对 ASCVD 危险因素的影响

1.1 糖尿病 糖尿病增加了ASCVD的发生风险，糖尿病患者ASCVD发生率较无糖尿病者高2倍。血糖控制是减少急性冠脉综合征风险的重要因素[6]，也是ASCVD的防控目标之一。两项荟萃分析发现，糖化血红蛋白（HbA1c）达到6.5%或更低时，可降低主要心血管疾病事件发生率，但不影响死亡率[7-8]。有研究发现HbA1c每增加1%与缺血性心脏病风险增加约50%有关[9]，但荟萃分析[7-8]和随机血糖控制试验后随访[10-11]均表明这些关联在某种程度上是可逆的。有研究表明降低血糖有利于ASCVD的治疗[12]，也有研究发现血糖的改善对ASCVD治疗无明显意义[13]。

2型糖尿病患者比血糖正常的人更依赖于一氧化氮（NO）介导的葡萄糖摄取途径[14-15]，由于内皮细胞功能障碍，2型糖尿病患者的NO水平明显降低，EECP可提高血管内皮的血流切应力刺激，促进NO的释放，增加NO的利用度，参与内皮细胞功能的调节。基于这种推测，SARDINA等[16]研究发现，EECP可以通过降低高级糖基化终产物和炎性因子，增加血清NO含量及生物利用度，从而改善2型糖尿病患者治疗后6个月内的胰岛素抵抗及血糖水平。SARDINA等[17]还发现EECP治疗可分别降低依赖型2型糖尿病患者治疗后48 h和2周的空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及全身复合胰岛素敏感性指数，其中HbA1c的降低可以持续到EECP治疗后3个月。一项回顾性研究对94例冠心病患者进行了7周的EECP治疗，糖尿病组和非糖尿病组的难治性心绞痛疼痛频率均呈线性降低，但这种降低仅在非糖尿病组中有显著意义（P<0.000 5）；此外非糖尿病组患者的疼痛频率从第5周开始才显著降低，这可能与糖尿病患者的血管血栓负荷更重有关[18]。可见糖尿病是EECP成功控制冠状动脉疾病患者心绞痛疼痛频率的障碍之一，因此控制血糖至关重要。

1.2 血压 一项前瞻性研究表明，收缩压平均每升高20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒张压每升高10 mm Hg，心血管事件风险就会增加1倍[19]。ETTEHAD等[20]研究指出，对2级高血压及以上患者而言，降低血压能有效预防卒中、冠心病和心力衰竭。更有研究报道，收缩压降低10 mm Hg预期可将卒中风险降低41%〔95%CI（33%，48%）〕、冠状动脉心脏病风险降低22%〔95%CI（17%，27%）〕[21]。故血压的平稳有效控制是ASCVD的重要防控手段之一。

CAMPBELL等[22]通过比较持续6周EECP治疗的难治性心绞痛患者的收缩压和舒张压，发现EECP治疗期间、EECP疗程结束时和结束后6周收缩压的改善持续存在，且与心血管药物的变化无关，而舒张压和心率无明显变化，这与BONDESSON等[23]学者的研究相符。但对于基线收缩压较低（<110 mm Hg）的患者，EECP治疗后会增加收缩压。而MAY等[24]认为患者的临床血压会因为白大衣效应下降而下降，不能说明血压下降是EECP治疗的结果，因此，该研究组对 50例难治性心绞痛患者进行了7周共35次的EECP治疗，通过24 h动态血压评估疗效，结果显示EECP治疗前2个月、EECP治疗前、EECP治疗后、EECP治疗后3个月和12个月患者白天和夜里的动态血压均无显著差异，EECP对动态血压无持续影响。还有研究显示，EECP可以通过降低患者的中心血压、主动脉压、左心室心肌氧需求来改善左心室心力衰竭[25]，这也表明了心室-血管相互作用的改善效果。

1.3 炎性反应 局部或全身的炎性反应在ASCVD及其并发症的发生、发展中起着重要作用。C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）等是心血管疾病中最为常见的炎性标志物。EECP治疗可降低TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达水平，改善高胆固醇血症引起的p38有丝分裂原活化蛋白激酶、核因子-κB、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等的过度表达，调节促炎机制，最终抑制动脉粥样硬化的进展[26]。CASEY等[27]研究证实35 h的EECP治疗能使血液循环内的TNF-α和MCP-1水平分别降低29%和20%，上述改变与患者的临床症状改善相吻合。

2 EECP对 ASCVD 靶器官损伤的临床应用及机制

2.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病

2.1.1 顽固性心绞痛 ZHANG等[28]发表的一篇纳入了18项研究的荟萃分析显示，85%接受EECP治疗的慢性难治性心绞痛患者至少减少了1个加拿大心血管学会（CCS）等级〔I2=58.5%，95%CI（0.81，0.88），P<0.001〕，而且对于基线CCS分级越高的患者获益更明显，可能的机制包括内皮功能的改善、侧支循环的建立、急性血流动力学产生的剪切应力增加等。ABDELWAHAB等[29]以42例冠状动脉旁路移植术（CABG）后缺血性心肌病（ICM）仍发生稳定型心绞痛的患者为研究对象，其中20例患者（A组）接受35次EECP联合抗缺血和抗心力衰竭治疗，另外22例患者（B组）仅接受药物治疗，并随访3个月，观察到A组心绞痛的发生率和每周舌下含服硝酸甘油频率显著降低，心功能明显好转，证明EECP联合药物治疗对改善CABG后ICM患者心绞痛及心功能是非常有效的。一项纳入94例顽固性心绞痛患者的回顾性研究发现，在接受7周35次EECP治疗期间，患者的疼痛频率线性下降，这与EECP改善外周血管功能和葡萄糖耐量、改善内皮功能进而增加胰岛素使用、改善微循环和增加骨骼肌细胞中葡萄糖传输递质蛋白的表达等多种机制有关[30]。最新研究发现，随着舒张压/收缩压比值的增加和分叉处狭窄严重程度的增加，EECP对左冠状动脉主干血流动力学的改变更为显著，这些发现对EECP应用于弥漫性冠状动脉粥样硬化患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前后的辅助治疗有着重要意义[31]。LAWSON等[32]认为顽固性心绞痛患者反复住院治疗是增加其直接医疗费用的主要因素，故研究团队对1 015例连续接受35 h以上EECP治疗的顽固性心绞痛患者进行治疗前6个月、治疗后12个月的连续研究，发现EECP可降低患者的心绞痛级别和全因性心绞痛住院率，从而节省了治疗成本，同时还使其生活质量有了实质性的改善。更有研究指出，66.4%的稳定型心绞痛患者应用EECP对生活质量的改善作用可持续至治疗后3.5年。除此之外，MAY等[33]研究了50例冠状动脉造影异常且无血管重建可能的心绞痛患者，发现EECP治疗后当时、治疗3个月后和12个月后抑郁的发生率明显降低，证实了EECP还是治疗难治性心绞痛患者抑郁的有效方法。提示EECP不仅对心绞痛疾病本身有可观的疗效，在体现人文关怀方面也是不错的选择。

2.1.2 急性心肌梗死 国际EECP患者登记处（IEPR）从全球100多个医疗中心招收了超过10 000例冠心病患者，对这些患者的心绞痛症状和心血管死亡率的CCS分级、心肌梗死或再梗死发生率、再血管化率等进行分析发现，尽管其中大多数患者均有血运重建或者50%的患者有心肌梗死病史，即使1次EECP治疗也可以改善这些患者的心绞痛症状和生活质量，且EECP的治疗效果可以持续到治疗后6个月、1年、2年甚至3年，证实了心肌梗死患者能从EECP获得有利的临床疗效和长期预后[34]。此外，EECP已经被证明可以诱导冠状动脉的侧支形成[35]，因此，EECP有望为心肌梗死PCI后患者预防再狭窄提供有力的帮助。

2.2 缺血性脑血管病 在临床上，缺血性脑血管病死亡率、发病率和致残率随着年龄的增长而增加，不仅对患者身心造成不良影响，增加家庭及社会的经济压力，而且严重危害着患者的生命安全。结合既往经验，缺血性脑血管病治疗的困难在于2个方面：（1）病因复杂。局部脑血管血流循环阻断、缺血，是这种疾病发病的主要原因。从病因来看，可能影响机体脑血流动力学、血管壁结构等因素均可能演变为缺血性脑血管病的病因。这类疾病病因构成的复杂性决定着若所选治疗方案并未完全契合其病因，病情的控制效果可能会受到一定影响。研究表明，EECP可促进脑血流调节，增强脑缺血区的侧支循环以及各种细胞因子的分泌，EECP被认为是缺血性卒中急性期康复中一种有益的补充。XIONG等[36]研究了35次（1 h/d）EECP对急性缺血性卒中患者脑血流和平均动脉压的长期影响，发现发病3周内EECP治疗可使脑血流量增加，治疗1个月后脑血流量逐渐恢复到基线水平，提示应该在发病后3周内给予EECP治疗；同时，该研究还发现反搏压力为150 mm Hg（0.020 MPa）对脑血流增强作用最大，而且总疗程>10 h才能获得有效疗效[37]。（2）神经功能损伤是缺血性脑血管病的典型表现，而神经功能损伤的修复实属困难。在临床治疗中，阻断神经细胞坏死、抑制病灶区域扩散的难度相对较高。LIN等[38]对30例首次缺血性卒中导致上肢损伤的患者进行1 h/d的EECP治疗10次，得出EECP能改善梗死灶周围皮质组织的灌注，增强同侧皮质的兴奋性，从而改善运动能力及麻痹性手损伤的结论，这是第一个从神经生理机制探索EECP对亚急性卒中患者上肢功能恢复影响的研究。不仅如此，更有研究证实，EECP增加了缺血性卒中患者的全脑血流灌注，进而促进全脑神经元和胶质细胞的新陈代谢。多项研究发现EECP通过改善缺血性卒中患者的交感神经功能障碍，进而显著降低血压和减少心率变异性[36-40]。RAZUMOV等[41]提出应用EECP可改善缺血性卒中患者早期康复期的抑郁障碍，从而有效提高患者的生活质量。

2.3 下肢和其他动脉粥样硬化 下肢动脉粥样硬化是指下肢动脉壁上沉积了一层粥样的脂类，使动脉弹性降低和管腔变窄，早期主要表现为间歇性跛行，静息时出现疼痛现象，伴随肢端麻木、足背搏动减弱或消失等现象，晚期还可能产生肢端溃疡，严重影响患者的生活质量及预后。其中下肢动脉硬化闭塞症是下肢动脉粥样硬化的严重并发症。目前，全球已有2.02亿下肢动脉硬化闭塞症患者，随着人口老龄化，患病人数正在进一步攀升[42]。下肢动脉硬化闭塞症不仅因缩短行走距离而限制患者活动能力，还使其心血管事件发生率增加3倍以上，占所有下肢截肢患者的40%～60%[43]，成为下肢截肢的主要病因。BADTIEVA等[44]以68例Ⅰ～Ⅱb期下肢动脉硬化闭塞症患者为研究对象，其中36例患者行EECP治疗，结果显示，与标准药物对照组相比，EECP治疗组患者行走时疼痛主诉的发生率降低，而无痛步行距离、外周血流动力学和踝臂指数均增加，提示EECP联合药物治疗Ⅰ～Ⅱb期下肢动脉硬化闭塞症是一种安全有效的治疗方法。BUSCHMANN等[45]考虑到EECP高达300 mm Hg的压力可能会导致缺血肢体不充分灌注，为了提高下肢动脉硬化闭塞症患者的临床预后，研究者在EECP治疗基础上，开发了一种新的非侵入性方法即个体剪切率疗法（ISRT），结果显示，长期应用ISRT可显著增加肱动脉血流介导的扩张，显著改善患者初始跛行距离和内皮功能，但踝臂指数无明显改善，为临床EECP的应用又提供了一种新思路。另一项纳入了非动脉炎性前部缺血性视神经病变患者的研究表明，EECP可使眼动脉和视网膜中央动脉的平均血流速度增加，改善收缩和舒张末期血流峰值，以及视力和血流动力学参数[46]。

综上所述，基于独特的血管生物力学效应和对血管内皮的影响，EECP在ASCVD的危险因素调控和保护方面发挥了重要作用，可更进一步缓解动脉粥样硬化性疾病患者的病症，进而降低其症状的发作率，改善生活质量和不良情绪，降低住院率、治疗成本，从身心两个方面治愈患者，也为心血管康复技术的发展带来新的契机和突破，值得在ASCVD患者的康复治疗中推广应用。如何界定EECP治疗在不同群体的最佳介入时间窗、压力、时间、疗程以及开拓在更多领域如睡眠呼吸暂停综合征等的应用，需未来进一步的深入研究。

作者贡献：翟小亚进行文献收集；蔡晓娜、翟小亚进行文献整理；蔡晓娜撰写论文；蔡晓娜、何益平负责文章的质量控制和审校；彭放对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

检索PubMed、Geenmedical、中国知网；检索关键词：Enhanced external counterpulsation，EECP，coronary artery disease，diabetes mellitus，cardiovascular disease，angina，ischemic stroke，peripheral artery disease，增强型体外反搏，冠状动脉粥样硬化性心脏病，心绞痛，脑卒中，下肢动脉硬化，糖尿病。检索时间：数据库建立至2020年9月，文献纳入标准：（1）内容涉及增强型体外反搏在动脉粥样硬化性心血管疾病方面应用的研究；（2）内容涉及动脉粥样硬化性心血管疾病的人群特征、流行病学资料、危险因素的描述；（3）语种限定为中文或英文。文献排除标准：（1）信息不全面而无法利用和提取相关数据；（2）不能获取全文；（3）未公开发表或出版发行。