轻度认知障碍非药物治疗研究进展

周路路，陆媛，刘亚林，张慧，于德华，唐岚

轻度认知障碍（MCI）是一种介于正常认知和痴呆的过渡状态，阿尔茨海默病（AD）是痴呆的主要类型。不同国家的不同人群MCI患病率不尽相同，美国60～80岁人群的患病率为6.7%～14.8%，80～84岁患病率为25.2%，巴西60岁以上人群的患病率为6.1%［1］，沙特阿拉伯60岁以上人群患病率为38.6%［2］，德国65岁以上人群患病率为0.19%～0.22%，4年间MCI的患病人数增加了17%［3］。国内不同地区MCI患病率存在较大差异，一项近期的Meta分析显示55岁以上社区人群患病率为12.2%［4］。丁玎等［5］根据痴呆的患病率、发病率和病死率推算，估计2030年我国痴呆患者将增至6 500万例，2050年增至11 540万例。PETERSEN等［6］研究显示MCI每年进展为痴呆的概率为10%～15%，高于正常老化人群进展为痴呆的概率（1%～2%）。痴呆患者认知能力和日常生活能力下降，不仅给患者及其家庭带来沉重负担，也成为政府公共卫生支出的重要项目。研究显示MCI无有效治疗药物［7］，延缓痴呆的发展，积极探索MCI非药物治疗是健康老龄化背景下的重点，且系统回顾分析显示非药物干预可以改善MCI的认知功能［8］。本文从认知功能训练、体育运动、心理干预和其他治疗手段4个方面对目前MCI的非药物治疗进行总结，以期为将来的研究奠定基础。

1 认知功能训练

认知功能训练即对患者的认知，包括记忆力、执行处理力、语言能力、注意力、感知觉等进行系统训练，以改善患者认知功能的一种方法。认知功能训练是MCI患者非药物治疗的常用方法。认知功能训练能够改善患者认知功能的主要理论基础是认知功能神经元的可塑性，此理论认为受损的神经细胞在外界的刺激下可进行修复，重建神经通路，进而进行功能重组，改善患者认知功能［9］。多项研究提示通过认知功能训练可以提高老年MCI患者认知功能，但应长久、持续地进行［10-12］。MCI的认知功能训练可以分为单一领域的认知功能训练、多领域的认知功能训练、计算机辅助认知功能训练、重复经颅磁刺激（rTMS）等。

1.1 单一领域的认知功能训练

1.1.1 记忆力和思维能力训练 MCI患者最常见的主诉是记忆力下降，所以有关记忆力的训练研究较多。记忆力的训练属于单一领域的认知功能训练。张建等［13］应用联情联想记忆训练、谐音联想记忆训练、转意联想记忆训练、联结联想记忆训练4种训练方法对42例MCI患者进行每周5 d、每天1 h、持续12周的联想记忆训练，并以李德明等［14］编制的基本认知能力测验量表为工具进行测验，结果显示干预后干预组心算效率高于干预前和对照组，可能是联想记忆增强了左脑的逻辑思维和右脑的形象思维能力，且此方法易于被老年患者接受。MCDOUGALL等［15］对20例MCI患者进行了为期24个月的记忆训练，并从主观记忆和客观记忆两方面进行评估，结果显示对MCI患者进行认知功能训练能够预防认知能力下降，OLCHIK等［16］的试验同样支持这一观点。

1.1.2 感知觉训练 感知觉包含视觉、听觉、触觉、嗅觉、运动觉等，感知觉统合训练是指根据感觉统合理论（大脑接受外界环境的刺激后将各种感觉信息进行多次分析、综合、整理并做出应答）进行训练，以促进大脑功能的可塑性发展。王培玲等［17］对45例MCI患者进行抹布擦身游戏、冰袋游戏、大笼球游戏、抓物游戏的触觉统合训练，采用简易智力状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）对训练效果进行评价，结果提示触觉统合训练可改善MCI患者的认知功能。李娜等［18］对37例MCI患者进行视觉统合训练，3个月后MCI组在汉字旋转、记忆广度、字词再认、图形再认方面明显优于对照组，说明视觉统合训练对认知功能有积极影响。听觉统合训练主要是通过聆听来矫正听觉系统对声音处理失调的现象，在训练的过程中大脑不断接受来自外界的听觉刺激，促进大脑对信息进行整合利用，从而提高改善认知能力。毛晓红等［19］对30例MCI患者进行听觉统合训练，结果显示干预后MCI组在数字快速拷贝、汉字比较、心算回忆3个方面优于对照组，说明听觉统合训练可以改善MCI老年人的认知功能。对MCI患者嗅觉的研究较少，可能因老年人嗅觉功能减退且嗅觉试验的干扰因素较多。一项荟萃分析提示AD患者的嗅觉识别受损比MCI患者更为严重［20］。感知觉训练的方法一般来讲可操作性强，贴近生活，融趣味性与娱乐性于一体，易于被MCI患者接受，老年人的依从性较高。

1.2 多领域的认知功能训练 单一领域的认知功能训练大多侧重于认知功能的某一领域，实际操作过程中多领域的认知功能训练临床更多见。PARK等［21］对49例MCI患者进行为期24周的随机对照试验，试验组进行身体活动和认知功能结合的双重任务训练，训练时有2名老年运动专家和1名护士或职业治疗师全程参与，每次训练时间110 min，结果显示24周后干预组的改良版阿尔茨海默病评定量表（ADAS-cog）得分明显升高，记忆和执行功能明显改善。KARSSEMEIJER等［22］所做的荟萃分析也证实了认知和体育锻炼相结合的干预对老年MCI患者有积极影响。梅晓凤等［23］进行的一项荟萃研究显示多模式非药物干预可提高MCI患者蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分、ADAS-cog评分，且在改善生活能力、生存质量和抑郁情绪方面有积极作用，但在延缓MCI患者发展为AD方面与对照组比较无明显差异，可能与干预时间的长短和干预的连续性和持续性有关。

1.3 计算机辅助认知功能训练 计算机辅助认知功能训练操作简便、容易上手，患者可根据自身情况进行调整训练，并可依据认知的改善情况适当增加项目难度，可更有效帮助患者；计算机辅助认知训练融趣味性和形象性于一体，容易引起患者兴趣和提高依从性，已被越来越多地应用于认知障碍研究中，荟萃分析显示对MCI患者的认知改善有效［24］。LI等［25］设计了第一个中文版基于计算机的多模式认知训练，并应用功能磁共振成像评估神经心理变化，干预组进行为期6个月、每周3～4次多模式计算机认知功能训练，6个月后功能磁共振显示干预组双侧颞极、岛叶皮质和海马的区域活动增强，但12个月后两组的神经心理学量表评估结果无差异，提示计算机辅助的多模式认知功能训练有助于MCI患者认知获益，尤其是在记忆、注意力和执行功能方面，但干预后持续效应不明显。但另一项随机对照试验却不支持这一结论［26］。ZHANG等［27］进行的荟萃研究显示计算机化认知功能训练可改善老年人认知功能，但改善效果的长期持续性和是否能降低痴呆患病率方面仍然未知。GATES等［28］所进行的系统回顾研究显示多数计算机辅助认知功能训练的随机对照试验和准随机对照试验质量参差不齐，所得结果不够精确，无法得出任何结论。计算机辅助疗法目前已成为治疗认知障碍的新趋势，我国在此方面仍在不断完善。

1.4 rTMS rTMS是一种非侵入性的物理因子治疗，是一种非常有前景的治疗方法，主要原理是运用特殊仪器将磁信号重复地传递到脑组织，由此改变被刺激组织的兴奋性进而发挥作用。一项系统回顾研究则提示目前的rTMS试验受随机试验较少、样本量小等因素的影响，还需要进一步确定可改善认知功能的刺激参数［29］。且对MCI患者进行rTMS干预时刺激的部位和时间存在争议。一项荟萃分析提示左侧背外侧前额叶皮层的高频rTMS和右侧背外侧前额叶皮层的低频rTMS可明显改善记忆功能，针对右侧额下回的高频rTMS可明显提高执行力［30］。万佳佳等［31］对72例患者进行随机对照试验，结果提示rTMS组MCI患者的记忆功能明显改善。温秀云等［32］的研究得出了相同的结果。一项检测rTMS在MCI中的短期疗效的临床试验目前正在进行［33］。PADALA等［34］进行的研究发现rTMS对MCI患者的淡漠症状也有积极影响。总之，rTMS具有安全无创、操作简单等特点，不同的刺激参数和不同的刺激部位所致效果有所差别，其主要不良反应为一过性头晕、头痛，但均较轻微，患者可耐受。

2 体育锻炼

体育锻炼可促进血液循环、提高大脑氧气供应、加快新陈代谢，从而改善认知功能［35］，相关荟萃分析也证实了这一观点［36］。近年来，有研究者对有氧运动和认知功能的相关性做了系统回顾，结果提示有氧运动对改善 MCI患者的认知功能有积极影响，但研究方法有一定的局限性［37］。QI等［38］利用功能磁共振对38例参加中等强度舞蹈运动的MCI患者进行干预前后的对比，结果显示有氧运动干预3个月后，患者双侧额颞叶、内嗅叶、前扣带皮层等多个区域信号低频振幅明显升高。王英伟等［39］对43例MCI患者进行有氧体操干预3个月，结果显示MCI患者总的认知功能和执行功能、注意力、语言、延迟记忆方面均明显改善，说明有氧体操运动能够有效地改善MCI老年人的认知功能，且此方法不受器械、场地的限制。无氧运动为持续时间非常短的、剧烈的体育运动，不以吸入氧气而以肌肉收缩作为能量来源，常见的无氧运动有短跑、高强度无氧训练、举重等。WANG等［40］比较不同类型运动对MCI患者认知功能影响的Meta分析结果提示，高强度、高频率的耐力训练可能是改善MCI患者整体认知能力的最有效锻炼方式。HONG等［41］的试验是对上述观点的有力支持。MAVROS等［42］进行的随机对照双盲试验同样证实渐进阻力训练可以改善MCI患者的认知功能。无氧运动的运动特点是强度大、运动剧烈，对基础体能有一定要求，这也是无氧运动对MCI患者认知影响的研究较有氧运动相对少的原因之一。

总之，有氧运动和无氧运动对改善人体的健康状况都有获益，且每种运动都有其特点，老年人可根据自身状况和爱好选择合适的体育锻炼。POINSATTE等［43］进行的随机对照研究从T细胞的免疫调节等方面进一步证实了体育活动可改善认知功能。未来进一步的深入研究需要探索这些运动产生获益的神经机制及一种运动是否优于另一种运动。

3 心理干预

认知功能减退不仅影响老年人的身体健康和日常生活，也会影响患者的心境状态，部分MCI老年人存在一定的神经心理症状（如抑郁症等），心理干预措施的实施能否改善MCI的认知状况尚存在争议。赵珺瑜等［44］对30例MCI患者进行6周的创造性故事疗法干预，结果提示干预前、后患者的认知能力并无差异，但能够激发患者的创造力和表达能力。RODAKOWSKI等［45］进行的一项系统回顾研究也发现单一心理干预对MCI患者的认知功能无明显改善。策略训练作为一种新型的MCI心理干预方法，主要是通过自我选择目标、行为策略分析、应用全局策略和专家指导（goal-plan-do-check）4个步骤进行认知功能的锻炼。RODAKOWSKI等［46］对1例79岁的美国MCI患者进行12个周期的策略训练，结果显示患者从中度抑郁转为无抑郁，且睡眠质量明显改善。此研究为个案研究，为MCI的认知治疗提供了新的方向，但样本量太少，需进一步验证。

4 其他治疗

我国传统医学（如针灸、太极拳、健身气功、穴位按摩等）因其易于被大众接受且可行性较强，在MCI的非药物治疗中发挥着重要作用。ZOU等［47］进行的一项Meta分析提示常见的身心运动（太极拳、瑜伽、气功）对MCI患者的各项认知功能有改善作用。ZHANG等［48］进行的一项Meta分析提示传统的中国运动（太极拳、气功、八段锦、六字诀）对MCI患者的视空间功能改善有影响，但不影响整体认知功能，此种分析结果的差异与研究人员所纳入的文献质量有一定关系。中国传统运动作为一类有氧运动，其对MCI患者认知的改善可能具有良性获益。王乾贝等［49］将北京市108例MCI患者分为对照组和干预组，进行每周至少4次、每次至少40 min、共计3个月的太极拳运动干预，干预前后采取蒙特利尔认知评估量表-协和版（MoCA-P）评估，结果3个月后干预组整体认知功能优于对照组，且干预组MCI老年人在MoCA-P中反映记忆力的延迟回忆项和反映执行功能的视空间执行功能项得分高于对照组。提示规律的太极拳锻炼可改善MCI患者的认知功能。然而，虽然中国传统医学治疗MCI有一定效果，但大多是小样本资料，无多中心随机对照试验，且多数局限于我国国内，证据等级不定。

FANG等［50］进行的一项系统综述提示音乐疗法对认知功能障碍有改善作用，特别是在情景记忆、心理运动速度、执行功能和整体认知方面，是一种有前景的策略干预手段，必须尽早开始。另外，随着电子科技的发现，视频游戏［51］、虚拟现实（virtual reality）等［52］技术也在逐步与MCI的干预互相融合。

综上所述，随着老龄化社会的到来，以记忆障碍为主要表现的MCI所带来的社会问题不容忽视，因此越来越多的研究聚焦于此。对于未来的研究，必须明确MCI的同质化诊断标准；目前的非药物干预研究多是小样本资料，未来可进行多国家、多地区、多中心的大样本随机对照研究，并对干预人群进行长期随访；应将非药物治疗的方法量化进行推广以达到同质干预水平；非药物干预前后最好能在神经精神心理问卷调查的基础上开展血液学、影像学检查，以此来证实患者存在客观上的认知障碍。

作者贡献：陆媛、于德华、唐岚负责文章的构思与设计；周路路负责文章撰写；周路路、刘亚林、张慧负责文献的收集和整理；陆媛负责论文的中、英文修订。

本文无利益冲突。