焦虑症治疗药物和干预手段临床试验研究现状

李麦嘉，叶田园，齐冬梅，程肖蕊*，刘西建*

《精神疾病诊断与统计手册第五版》（DSM-5）将焦虑症分为社交焦虑症、分离焦虑症、特定恐惧症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、广场恐惧症、由其他躯体疾病所致的焦虑症和物质/药物所致的焦虑症等。焦虑症通常持续6 个月或以上，表现为过度的焦虑、担忧、恐惧、紧张并伴有疲劳、易怒、睡眠和饮食障碍等，且在女性中更为常见［1］。目前焦虑症全球患病率为7.3%～28.0%，在中国其终生患病率为7.6%，世界卫生组织将焦虑症列为全球残疾的第六大贡献者［2-4］。而且随着生活压力的增加，焦虑症的患病率还在不断攀升，严重影响患者的躯体、心理及社会功能，增加了全社会的疾病总负担。

本文的创新点/不足：

（1）创新点：本文系统、全面的梳理了目前已上市和尚处于临床试验阶段治疗焦虑症的药物以及非药物干预措施，对其机制与靶点以及优缺点进行了总结分析，提出研发更安全、更有效的药物依然是主要方向和重点，可为焦虑症新药研发和临床干预手段的研究提供借鉴。（2）不足：由于公众对焦虑症这种疾病认知度不同，社区和人们日常使用药物缺乏流调数据，同时循证医学的数据也比较缺乏，因此本文仅综述了MetaCore 数据库中已上市的治疗焦虑症的药物，以及整理了PharmaGo 全球临床试验库、中国临床试验注册中心和药物临床试验登记与信息公示平台中的目前处于临床试验阶段的化学药、中药和非药物干预手段等数据。

对于焦虑症，目前有化学药物、中药及心理干预三种方法，其中化学药物治疗是主要处置方式，中药和心理干预通常作为辅助。但治疗焦虑症的化学药物存在多种不良反应甚至有依赖和戒断反应等缺点，因此，目前临床尚无理想的治疗方法。为了给防治焦虑症的新药研发和临床处理措施提供借鉴，本文基于MetaCore 数据库中已上市的治疗焦虑症的药物、PharmaGo 全球临床试验库、中国临床试验注册中心和药物临床试验登记与信息公示平台中的目前处于临床试验阶段的化学药物、中药和非药物干预手段等数据，并检索了治疗焦虑症药物的相关文献，系统梳理了已上市和尚处于临床试验阶段治疗焦虑症的药物，期望能够给焦虑症应对策略提供指导。

1 化学药物

新药研发的重要依据是药物靶点，由于焦虑症的发病机制尚不完全清楚，无理想靶点，所以目前已上市和处于临床试验阶段的治疗焦虑症的化学药物皆基于神经传导系统，主要靶向γ-氨基丁酸（GABA）受体、5-羟色胺（5-HT）受体、H1 受体、多巴胺（Da）受体、肾上腺素受体、去甲肾上腺素（NA）和电压门控钙通道等，就其具体针对焦虑症的类型而言，精神药理学药物对广泛性焦虑症、社交焦虑症、惊恐障碍和广场恐惧症有效，然而对于特定恐惧症药物治疗研究却很少［5］。根据目前治疗焦虑症的药物存在不良反应多和戒断反应等缺点，发现新的安全、有效的药物靶点依然是焦虑症研究领域的一项重要而紧迫的任务。

1.1 已上市的化学药物 焦虑症的发病机制较复杂，主要涉及遗传、心理和环境等因素，导致机体的免疫、神经传导和神经内分泌等系统功能紊乱。目前研究比较透彻的机制是神经传导异常，突触间隙Da、5-HT、NA、GABA、神经肽Y（NPY）、肾上腺素、组胺等神经递质及其突触后受体异常会导致焦虑症［6-7］，因此目前已上市的化学药物主要以该系统为靶点。

1.1.1 GABA 受体激动剂 γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体由氯离子门控通道、苯二氮识别位点和GABA 识别位点三部分组成，是一类配体门控离子通道超家族受体，为中枢神经系统中一种主要的抑制性受体［8］。GABA 与GABAA受体结合后，氯离子通道打开，大多数情况下GABAA 受体的激活会导致神经元超极化，兴奋性下降［8-9］。以其为靶点治疗焦虑症已经上市的药物有以下两类。

1.1.2 作用于5-HT 受体 目前已知5-HT 至少有14 种受体，即5-HT1（A，B，D，E，F）、5-HT2（A，B，C）、5-HT（3，4，6，7）和5-HT5（A，B），5-HT3 是配体门控离子通道受体，其余的受体为G蛋白偶联受体。其中最重要的一种是5-HT1A受体，5-HT 与5-HT1A 受体结合后，Ca2+内流减少，细胞膜发生超极化，从而抑制5-HT 神经元放电，降低神经元兴奋性［13-14］，发挥认知、运动、情绪、性行为、睡眠等生理功能。靶向5-HT的药物有以下5 类。

1.1.2.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 基于随机对照试验的有效性、安全性和无滥用可能性的证据，抗抑郁药是大多数焦虑症（特定恐惧症除外）的首选药物，抗抑郁药中最常用的是SSRIs 和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）［15］。SSRIs 较常用于焦虑症的初期治疗，已上市的此类药物有舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、艾司西酞普兰和氟西汀。此类药物的主要作用机制为通过抑制5-HT 在突触前神经元的再摄取，使突触间隙的5-HT 水平增加［16-17］。SSRIs 可能会引起出血、睡眠障碍、恶心、头痛、疲劳、腹泻、性功能障碍和体质量增加等不良反应［16］。

1.1.2.2 5-HT 和SNRIs 5-HT 和SNRIs 通常用于焦虑症的初期治疗，通过抑制5-HT 和NA 再摄取，增强中枢5-HT和NA 的功能，该类药物有多虑平（doxepin）、阿米替林（amitriptyline）、氯米帕明（clomipramine）、度洛西汀（duloxetine）及文拉法辛（venlafaxine）［16，18］。其中，多虑平、阿米替林、氯米帕明是三环抗抑郁药，被用于治疗对SSRIs 或SNRIs 没有反应的焦虑症，但通常会引起抗胆碱能的不良反应（口干、便秘、尿潴留、记忆障碍）、体质量增加、性功能障碍和直立性低血压等［16］。SNRIs 的不良反应与SSRIs 相似，但也可能出现出汗、心动过速、尿潴留等不良反应。度洛西汀可引起肝毒性，因此不用于肝病患者。突然停止应用SNRIs 会出现停药症状，文拉法辛的t1/2很短，所以停药症状更明显［16］。

1.1.2.3 5-HT1A 受体激动剂 治疗焦虑症的此类药物有阿扎哌隆类药物坦度螺酮（tandospirone）和丁螺环酮（buspirone）。丁螺环酮部分激动5-HT1A 受体，减少5-HT 的神经传导，产生抗焦虑作用，但其同时还表现出D2、D3 和D4 受体的拮抗活性，被批准用于广泛性焦虑症的治疗，有头晕、嗜睡、紧张、恶心、失眠和头痛等不良反应。在对广泛性焦虑症患者进行的对照试验中，丁螺环酮的疗效优于安慰剂，与地西泮和舍曲林一样有效［19］。坦度螺酮是一种选择性5-HT1A 部分激动剂，分别于2003 年和1996 年在中国和日本监管机构批准其应用于广泛性焦虑症［16，20-21］。在一项为期12 周的多中心开放性研究中，共有169 例符合焦虑症诊断标准的青少年接受了灵活剂量的坦度螺酮治疗，第12 周，81.5%的患者出现显著改善，坦度螺酮的不良反应很少（9.9%），是一种安全有效的青少年抗焦虑药［22］。23 例广泛性焦虑症门诊患者接受了坦度螺酮治疗，剂量分别为30 mg/d 和60 mg/d，研究结果提示相对高剂量（60 mg）的坦度螺酮具有极好的抗焦虑疗效，且没有严重的不良反应［23］。维拉唑酮（Vilazodone）为选择性SSRIs 和5-HT1A 受体部分激动剂，只在美国被许可用于治疗重度抑郁症，在随机对照试验中显示其对广泛性焦虑症和社交焦虑症有疗效，但未被批准用于焦虑症的治疗［5］。

1.1.2.4 5-HT 受体拮抗剂 用于治疗焦虑症的5-HT 受体拮抗剂替米哌隆是日本开发的一种抗精神病药物，是一种丁苯酮衍生物，其对DA 受体和5-HT 受体均有亲和力［24］。喹硫平（Quetiapine）是一种非典型的抗精神病药物，具有多巴胺、5-HT 受体拮抗作用，在一些试验中被证明对广泛性焦虑症有效。KREYS 等［25］检索喹硫平作为单药治疗或辅助治疗18～65 岁成人广泛性焦虑症的研究发现，喹硫平在单药治疗试验中显示出较好的疗效和耐受性。

1.1.2.5 去甲肾上腺素和特异性5-HT 受体拮抗剂 米氮平（Mirtazapine）阻断5-HT 受体3、2A、2C 和α2-肾上腺素能，不良反应有口干、疲乏、头晕、体质量增加等，在大多数国家被批准用于抑郁症的治疗，但不用于焦虑症的治疗。SLEE等［26］对10 项中国相关研究进行Meta 分析显示，该药物对广泛性焦虑症有效。

1.1.3 H1 受体阻滞剂 组胺是中枢神经系统中一种重要的单胺类神经递质，通过与G 蛋白偶联受体H1、H2、H3、H4 结合发挥其生物学效应，参与调节温度、记忆和痛觉等功能。H1 受体分布于中枢和外周神经末梢，H1 受体的激活可导致Gq/11 和磷脂酶C 激活，进而引起细胞内Ca2+水平增加和靶细胞兴奋［27-28］。羟嗪（hydroxyzine）是第一代抗组胺药，在临床实践中被广泛使用，其通过阻断H1 受体发挥镇静作用，被批准用于抗焦虑治疗，此外还有一定的5-HT2A 和5-HT2C拮抗活性，然而此药物可能有干扰学习和记忆、引起口干等抗胆碱能不良反应［16，29］。

1.1.4 Da 受体拮抗剂 Da 是中枢神经系统的单胺类神经递质，通过5 种G 蛋白偶联受体亚型发挥作用，Da 受体分为D1 和D2 两类受体。D1 类受体激活后会增加腺苷酸环化酶，使细胞内环腺苷酸单磷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平增加；D2 类受体则会抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP 水平［30-31］。三氟拉嗪（trifluoperazine）是一种抗精神病药物，也是钙调蛋白拮抗剂。三氟拉嗪的抗精神病活性被认为是通过其抗多巴胺能、抗胆碱能和抗肾上腺素能的活性来实现的，可能的不良反应包括坐立不安、癫痫、关节疼痛和迟发性运动障碍等［32-34］。

1.1.5 肾上腺素受体拮抗剂 肾上腺素受体是G 蛋白偶联受体，介导NA 和A 的生理反应，肾上腺素能神经系统参与调控情感和认知障碍等生理功能。肾上腺素受体分为α 和β受体，α-AR 分为两类，即α1-AR 和α2-AR，β-AR 分为三类，即β1-AR、β2-AR 和β3-AR。β1-AR 和β2-AR激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP 水平，可激活蛋白激酶A，导致细胞膜上的钙离子通道磷酸化，从而促进Ca2+内流。α2-AR 可抑制腺苷酸环化酶活性，使cAMP 生成被抑制，去甲肾上腺素能神经元高度极化，钾离子通道开放，阻止Ca2+进入神经末梢，抑制神经元放电、NA 的释放，从而产生催眠和镇静作用［35-37］。卡匹帕明（carpipramine）常用来治疗精神分裂症和焦虑症，是非典型抗精神病药物的一种，除了具有安定和抗焦虑作用外，还具有催眠作用，能够与α1-AR和α2-AR 结合，且能与DA 和5-HT 受体结合［38-39］。

1.1.6 电压门控钙通道（VGCC）α2-δ 亚基阻滞剂 VGCC在细胞膜去极化和细胞内Ca2+对动作电位的反应中发挥重要作用。VGCC 的高电压激活钙通道由α1、β、α2-δ 和γ亚基组成。α2-δ 亚基由一个细胞外α2 亚基和一个跨膜δ亚基组成，参与癫痫、小脑性共济失调、心功能障碍、神经性疼痛、精神疾病和听力损伤等疾病的病理生理过程［40-41］。

普瑞巴林（pregabalin）的结构与GABA 相似，但不与GABA 受体结合，其是一种钙调制剂，通过结合突触前神经元中的VGCCα2-δ 亚基，减少中枢神经系统Da、5-HT、NA 等神经递质的释放，抑制神经元的兴奋性，对神经性疼痛、癫痫和广泛性焦虑症等多种疾病有效［18，42-44］。普瑞巴林比SSRIs 和SNRIs 有更强的镇静作用，使用该药可能比使用SSRIs 或SNRIs 能更早改善焦虑患者的睡眠障碍。普瑞巴林不受肝脏代谢的影响，因此不与细胞色素P450 酶的抑制剂或诱导剂相互作用［5］。

1.1.7 单胺氧化酶抑制剂 吗氯贝胺（Moclobemide）是一种可逆转的单胺氧化酶抑制剂，只批准用于治疗社交焦虑症。并不是所有的研究显示吗氯贝胺比安慰剂效果更好，不推荐将该药物作为一线治疗［45］。吗氯贝胺对社交焦虑症、惊恐障碍有一定的疗效，STEIN 等［46］对吗氯贝胺进行了一项随机、安慰剂对照、双盲试验，共有390 例社交焦虑症患者参加，从第4 周开始，吗氯贝胺的有效率明显高于安慰剂，两组的耐受性评分均较高。一项国际、多中心、双盲研究比较吗氯贝胺与氟西汀的耐受性和疗效，包括两个连续的研究，第一个是为期8 周的急性不良事件、耐受性和疗效的短期研究，疗效数据显示吗氯贝胺和氟西汀之间没有显著差异；第二个是惊恐障碍患者长达一年的长期耐受性研究，评估显示与安慰剂相比，吗氯贝胺导致的失眠（11.2%）、头晕（4.5%）和口干（3.7%）事件略有增加，并且吗氯贝胺导致的头痛和恶心发生率低于安慰剂，这些数据表明吗氯贝胺是一种耐受性好且有效的惊恐障碍治疗方法［47］。

苯乙肼（Phenelzine）是不可逆的单胺氧化酶抑制剂，其曾是治疗惊恐障碍或社交焦虑症常用的药物之一，但是由于大量的不良反应以及与食物成分或其他药物的严重相互作用，目前使用已经减少［5］。

1.2 处于临床试验阶段的化学药 目前治疗焦虑症的处于Ⅰ期临床试验的药物有靶向GABAA 受体的咪达唑仑（CTR20192350），旨在评价给药后安全性和耐受性，分析药效学与药动学的关系，并且观察局部药液滞留/泄露情况；靶向5-HT 受体的盐酸度洛西汀肠溶胶囊（CTR20180202），旨在以药动学参数为终点评价指标，评价青岛百洋制药有限公司生产的盐酸度洛西汀肠溶胶囊是否与Lilly USA，LLC Indianapolis 公司生产的欣百达®具有生物等效性。

处于Ⅱ期临床试验的药物包括靶向5-HT 受体的舍曲林（NCT03279471），旨在对8～12 岁患有自闭症和临床显著焦虑的儿童进行研究，以比较这些不同治疗类型的疗效；靶向5-HT 受体的丁螺环酮（NCT03432065），旨在评估丁螺环酮治疗自闭症谱系障碍青少年（6～17岁）焦虑的安全性和有效性；靶向催产素受体的催产素鼻内用药（NCT03566069），评估鼻内给药对患有急性焦虑和抑郁障碍患者的影响。

处于Ⅲ期临床试验的药物有靶向5-HT 受体治疗儿童青少年广泛性焦虑症的艾司西酞普兰（NCT03924323），研究艾司西酞普兰对伴有广泛性焦虑症的未成年人的安全性和有效性；靶向褪黑激素受体治疗接受乳房整形手术患者焦虑的褪黑激素（NCT02386319），调查褪黑激素在接受乳房整形手术的患者中的抗焦虑、镇痛和睡眠调节作用，研究褪黑激素在该患者群体中的药动学参数；靶向GABAA 受体用于儿童诊断、治疗、内窥镜检查前及麻醉诱导前镇静和抗焦虑的咪达唑仑口服溶液（CTR20201526），评价咪达唑仑口服溶液用于儿童医学检查前镇静的有效性，观察咪达唑仑口服溶液用于儿童医学检查前镇静的安全性，评估咪达唑仑口服溶液的药动学特征；吸入氙气治疗惊恐障碍（NCT04432155），评价吸入氙气治疗惊恐障碍患者的疗效。

处于Ⅳ期临床试验的药物有靶向5-HT受体治疗广泛性、分离性和/或社交焦虑症的青少年的舍曲林（NCT04221997），评估血浆细胞外囊泡（EV）信号的预测价值；靶向GABAA受体治疗术前焦虑的阿普唑仑（NCT04184141），评估阿普唑仑和羟嗪术前用药对术前焦虑和患者满意度的影响；靶向βA 受体减少公众演讲恐惧的普萘洛尔（NCT02790736），测试普萘洛尔或安慰剂在减轻公开演讲方面恐惧的功效。

2 中药

2.1 已上市中成药 已上市的临床用于治疗焦虑症的中成药较少，主要有以下几种。

九味镇心颗粒是一种抗焦虑的中成药，具有养心补脾、益气安神的功能，是临床应用较为广泛的一种中成药。黄科等［48］系统评价九味镇心颗粒治疗广泛性焦虑症的疗效和安全性，整理该药治疗广泛性焦虑症的随机对照试验文献进行Meta 分析发现，九味镇心颗粒治疗广泛性焦虑症疗效较好，并且不良反应少。

参芪五味子片有健脾益气、宁心安神的功效，姚旭东等［49］发现与帕罗西汀治疗广泛性焦虑症的疗效相比，帕罗西汀联合参芪五味子颗粒治疗能进一步减轻患者焦虑抑郁症状，提高疗效并且安全性高。

稳心颗粒有镇静、活血、养心安神等作用，为治疗心律失常的中成药，临床实践发现，稳心颗粒还有抗焦虑的作用，能够有效治疗心血管疾病伴焦虑患者，且与使用化学药物治疗焦虑症相比安全可靠［50］。

养血清脑颗粒是由四物汤改良而成的中成药，李东芳等［51］研究发现，该药对缺血性脑血管病后焦虑抑郁有疗效，安全可靠且不良反应少。

柏子养心丸有宁心安神的功效，向琴［52］研究发现，柏子养心丸联合草酸艾司西酞普兰片对广泛性焦虑症的疗效优于单用草酸艾司西酞普兰片。

百乐眠胶囊有养心安神、滋阴清热功效，对焦虑和失眠有疗效，张东子等［53］研究发现，百乐眠胶囊联合艾司西酞普兰片使用改善患者失眠、焦虑、抑郁的疗效优于单独使用艾司西酞普兰片。

七叶神安分散片有益气安神、活血止痛、止血的作用，周建民［54］比较该药与多虑平治疗焦虑症的疗效和安全性，发现该药总体疗效与多虑平一致，不良反应较少，可以用于焦虑症的治疗。

2.2 处于临床试验阶段的中药 对中药开展治疗焦虑症的临床试验较少。处于探索性研究/预试验的有：黄金双参加味颗粒治疗冠状动脉支架植入术后合并焦虑、抑郁患者的临床研究（ChiCTR2000037233），旨在通过多中心、随机对照、双盲研究证实该中药复方的有效性，评价中药复方的安全性。

处于Ⅰ期临床试验的中药有王翘楚经验方“解郁熄风方”治疗失眠症共病焦虑症的随机、双盲、安慰剂对照研究（ChiCTR2000037366），旨在评价“疏肝解郁熄风方”治疗焦虑性失眠症的疗效和安全性。

处于Ⅱ期临床试验的中药有大麻二酚治疗成人焦虑症（NCT02548559、NCT04286594），评估大麻二酚对成人焦虑症的治疗效果；chi-902（大麻二酚油）治疗社交焦虑症（NCT04086342），对成人社交焦虑症患者应用大麻二酚油进行疗效、耐受性及安全性评价；大麻提取物组合治疗癌症患者疼痛、焦虑和睡眠障碍的相关症状（NCT03948074），旨在确定相对于安慰剂，比较大麻提取物在治疗每个患者的疼痛、焦虑和睡眠障碍的癌症相关症状的疗效；评价温胆片治疗广泛性焦虑症（痰热内扰证）的有效性和安全性随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验（CTR20190422），以安慰剂为对照初步评价温胆片治疗广泛性焦虑症（痰热内扰证）的有效性和安全性；温胆片治疗轻中度广泛性焦虑症（痰热内扰证）有效性和安全性的随机双盲安慰剂阳性药平行对照多中心临床试验（CTR20201189），以安慰剂和阳性药为对照初步评价温胆片治疗轻、中度广泛性焦虑症（痰热内扰证）的有效性和安全性。

处于Ⅲ期临床试验的中药有大麻二酚治疗广泛性焦虑症（NCT03549819），旨在评估每日大麻二酚（CBD）油胶囊治疗焦虑症症状的疗效；宁心疏肝法治疗老年高血压患者焦虑抑郁状态的疗效及其机制探索（ChiCTR2000037299），探讨中药宁心疏肝颗粒对高血压合并焦虑抑郁状态患者的治疗效果，客观评价该方缓解焦虑情志障碍的有效性及安全性，为患者提供一种安全、有效、依从性好的中医治疗方法。

有研究报道，大麻二酚（CBD）在没有FDA 批准的情况下，以各种配方用于治疗焦虑，但是其疗效、纯度和安全性尚不清楚［16］。

温胆片有理气化痰、清胆和胃的功效，其抗焦虑的作用机制可能与降低脑内海马组织单胺类神经递质的释放有关［55］。王文秀等［56］观察温胆片治疗广泛性焦虑症（痰热内扰证）的疗效，发现温胆片在改善患者焦虑、心烦、口干口苦、失眠症状方面疗效显著，安全性好。谷丛欣等［57］研究发现温胆片联合黛力新可明显改善广泛性焦虑症患者的症状，比单纯使用黛力新治疗的疗效好。温胆片的临床研究样本量相对较少，在以后的研究中应扩大样本量来减少统计学误差，并且也要在日后的研究中增加临床研究时间以评价温胆片治疗广泛性焦虑症的长期疗效。

3 非药物干预措施

用于治疗焦虑症的非药物干预措施与药物治疗相比不良反应少，对患者损害较小，患者易于接受，避免了药物滥用带来的痛苦，虽治疗焦虑症的机制并不十分明确，但也常被推荐用于临床焦虑症的治疗，主要有心理疗法、重复经颅磁刺激（rTMS）、针灸、运动、冥想、热疗、低强度激光刺激、心理健康模块化方案、皮肤刺激能量共振等，其中心理疗法是最主要、最常见的干预措施。

心理疗法包括认知行为疗法（CBT）、冥想疗法、森田疗法、家庭疗法、催眠疗法和正念疗法等。CBT 是最受经验支持的治疗儿童、青少年和成人焦虑症的心理疗法，其他心理疗法的证据基础远不如CBT 坚实［58］。111 项基于儿童焦虑症治疗的研究综述得出结论，CBT 的变体（CBT、暴露、CBT 与父母、教育和CBT 与药物的结合）在治疗青少年焦虑方面达到了公认［59］。87 项针对成人焦虑症的CBT 研究结果显示，特定恐惧症患者的症状降至标准水平的比例为52.7%，社交焦虑症患者为45.3%，广场恐惧症患者为53.2%，广泛性焦虑症患者为47.0%［60］。

CIRILLO 等［61］检索了截至2017 年12 月发表的文章，对经颅磁刺激治疗焦虑症的文章进行Meta 分析，结果表明经颅磁刺激可能是治疗广泛性焦虑症的有效方法。一项对国内外21 项rTMS 治疗广泛性焦虑症研究的Meta 分析结果提示，rTMS 联合药物治疗在减少广泛性焦虑症患者的焦虑症状方面可能比单独药物效果更好［62］。

针灸是一种有效的治疗焦虑症的替代疗法，LI 等［63］检索并总结针灸治疗焦虑症的系统综述/Meta 分析发现，大多数研究表明针刺组在治疗焦虑方面比对照组更有效，但是研究的证据质量较低，需要更多高质量的证据来确定针灸是否比其他疗法更有效。

为了解决焦虑与运动关系的不明确性，STUBBS 等［64］进行Meta 分析发现，运动是改善焦虑症状的有效干预手段，但是还需要更多高质量的试验来证明运动对焦虑的作用。

正念冥想作为单一疗法或辅助疗法，对抑郁有积极的影响，其影响可以持续6 个月或更长时间，但是在焦虑症患者中的积极影响却不常见，证据支持其作为治疗焦虑的辅助用法使用［65］。

用于治疗焦虑症的非药物干预措施目前处于临床探索性研究/预试验阶段有10 项，包括比较θ 短阵快速脉冲（TBS）模式与标准rTMS 模式治疗焦虑症的疗效以及神经振荡变化（ChiCTR2000029663），比较两种模式在治疗前、后和随访时脑电活动变化，及其与疗效的相关性，初步探讨TBS 发挥临床治疗效果的电生理学机制。移动化网络认知行为治疗干预社交焦虑症（ChiCTR1900027803），考察这种干预社交焦虑症的新方法在中国社交焦虑人群中的有效性。经颅磁刺激对焦虑症共病强迫症患者的影响（ChiCTR2000034814），探索经颅磁刺激对焦虑症共病强迫症患者的作用。“滋水涵木”法针刺治疗气郁化火型广泛性焦虑症（ChiCTR2000033100），探讨滋水涵木针法对气郁化火型广泛性焦虑症的治疗效果，并通过纵向随访探讨滋水涵木针法能否预防焦虑症患者的复发。电针“四神聪”“百会穴”对妇科腔镜手术术前焦虑的影响（ChiCTR2000031468），探究电针“四神聪”“百会穴”改善患者术前焦虑，以减少麻醉诱导时镇静药物使用的效果。非药物方式对学龄前儿童术前焦虑的影响（ChiCTR2000033583），探究父母通过讲绘本故事的方式告知学龄前儿童手术及麻醉信息是否能够降低儿童术前焦虑。高精度经颅直流电刺激治疗广泛性焦虑症的随机对照研究（ChiCTR2000036456），探讨此疗法治疗广泛性焦虑症的疗效。声景治疗对焦虑症的康复机理研究（ChiCTR2000035996），评价声景对于焦虑症的干预效果。低强度超声神经刺激对脑卒中后焦虑抑郁症的辅助治疗的临床研究（ChiCTR2000035582），旨在研究新型治疗手段低强度超声来缓解并治疗脑卒中后焦虑抑郁症，缓解患者的痛苦，并促进卒中康复。不同音乐时长对减轻术前患者焦虑有效性的一项随机对照试验（ChiCTR2000035548），比较30 min 和45 min 的音乐干预对减轻择期手术患者术前焦虑的疗效。

处于Ⅰ期临床试验的有2 项，即低磁场磁刺激的开放标签研究（NCT02542475），评估日常低磁场磁刺激疗法对患有情感障碍和/或焦虑症的参与者的影响；有无恐惧消退训练的低强度激光刺激对病理性恐惧改变的影响（NCT02926352），旨在测试低水平激光治疗是否能增强恐惧消退训练在病理性恐惧改变中的功效，调查低水平激光治疗作为焦虑/恐惧的独立干预的有效性。

处于Ⅱ期临床试验的有6 项，分别为跨诊断认知行为疗法治疗焦虑症（NCT03810456），旨在评价此疗法在改善退伍军人重返社区和生活质量方面的有效性；香港青少年常见精神障碍统一治疗方案的研究（NCT04091139），评价治疗香港青少年情绪障碍的疗效；短期和长期的团体心理治疗临床试验（NCT00521417），比较不同长度的团体心理治疗后的变化从而调查治疗持续时间的重要性；催眠对近距离放射治疗患者焦虑和疼痛的影响（NCT03755895），通过量化患者在手术过程中感受到的焦虑和疼痛来评估近距离放射治疗期间催眠的作用；运动增强认知行为疗法治疗广泛性焦虑症临床试验（NCT02690441），评估运动增强认知行为疗法对老年广泛性焦虑症患者的疗效，研究者还将研究治疗对生物、生理和神经心理学测量的影响；网络干预对牙科焦虑的疗效（NCT03680755），评估一种基于互联网的认知行为疗法对参加门诊的牙科焦虑患者干预的有效性。

处于Ⅲ期临床试验的只有1 项，即皮肤刺激能量共振治疗需要骨科手术的焦虑患者的有效性试验（NCT03773198），评估皮肤刺激能量共振治疗需要骨科手术的焦虑患者的有效性。

处于Ⅳ期临床试验的有3 项，分别为催眠与术前用药对妇科手术围术期焦虑的疗效比较（NCT03327506），评估在腹腔镜妇科手术前夕进行的催眠治疗的效果；焦虑的治疗：冥想和艾司西酞普兰（NCT03522844），评估正念减压（MBSR）与焦虑症药物治疗对焦虑症症状的相对有效性和二者的比较效果；热疗法治疗广泛性焦虑症的临床试验（NCT03277339），量化热疗法对广泛性焦虑症的治疗效果。

4 展望

对于焦虑症，药物治疗依然是目前的主要处置方式，其中靶向GABA、5-HT、H1 等受体的药物显示出一定的疗效。同时，抗抑郁药物SSRIs 和SNRIs 是大多数焦虑症的主要一线用药，三环类抗抑郁药因其不良反应明显和安全性低而不受欢迎。而苯二氮类药物因为安全性和戒断反应等问题，专家建议将其作为二线或三线药物使用。由于目前治疗焦虑症的药物存在不良反应多和戒断反应等缺点，因此，发现新的药物靶点和研究安全性更高的药物是一个重要的研究方向。现阶段开展的中药治疗焦虑症的临床试验较少，而中医其他治疗方式如针灸和按摩等的临床研究更是缺乏，但在实际临床上中医对焦虑症的处理似乎更有效果，因而中医治疗焦虑症的临床研究尚需加强。心理疗法因其引起的不良反应少也是焦虑症常用的治疗方法，对于焦虑症状严重的患者的治疗，心理疗法和药物治疗可以相结合。心理疗法中除了认知行为疗法具有较为丰富的治疗经验外，其他的心理疗法临床经验相对较少。所以在临床试验中也应重视各种心理疗法的临床研究。总之，针对焦虑症这种常见精神疾病，还需要更深入、更广泛的开展基础及临床研究。

作者贡献：李麦嘉、程肖蕊、刘西建进行文章的构思与设计；李麦嘉、叶田园、程肖蕊、刘西建撰写论文；李麦嘉、叶田园、齐冬梅、程肖蕊、刘西建负责论文的修订；程肖蕊、刘西建负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。