老年人跌倒相关药物管理的研究进展

黄雅南，杨小璇，陈孝，元刚

跌倒是老年人受伤和死亡的主要原因，也是一个重要的公共卫生问题［1-2］。跌倒在老年人中很常见，据统计，每年65岁及以上的成年人中每3名就有1名发生过跌倒，80岁及以上的成年人中每2名就有1名发生过跌倒［3］。我国是全球老年人口最多的国家，约占世界老年人口的1/5［4］。随着人口的老龄化，2026年我国60岁以上的老年人口将达3.04亿［4］。据报道，我国60岁以上居民6个月内跌倒发生率为8.0%，且跌倒的发生率随年龄的增加而增加［5］。跌倒已成为我国65岁以上老年人的首位伤害死因［6］。老年人跌倒通常导致大量的伤残甚至死亡，所造成的创伤在老年人创伤中比例较高［7］，其中约1/10的跌倒会导致严重创伤，如髋部骨折、其他类型骨折、硬膜下血肿、其他严重的软组织损伤或头部损伤［1，8］。老年人跌倒给家庭和社会造成了沉重的经济负担。研究表明，我国每年约有2 000万老年人累计发生2 500万次的跌倒，其直接医疗费用约为50亿元，社会成本为600亿～800亿元［9］。老年人发生跌倒对个人和社会都会产生不利影响。因此，预防老年人跌倒具有深远的社会意义。

引起跌倒的危险因素通常分为内在危险因素和外在危险因素。内在危险因素包括年龄、性别、步态和平衡能力、视力、认知水平、疾病状态等；外在危险因素包括用药情况、居住环境等［10］。其中药物因素是目前可干预的重要危险因素之一［11］。研究建议有跌倒风险的老年人应进行跌倒风险评估和管理，评估内容应包括老年人用药情况分析，针对此类问题的具体措施为开展药物审核工作和精简处方［1］。加强药物治疗方案的干预并采取积极措施预防跌倒发生，对降低跌倒发生率、减少伤害严重程度具有重要意义。目前，国内对跌倒风险评估中药物治疗方案干预的研究较少。因此本文就老年人药物治疗方案中与跌倒风险相关的评估和管理研究进展进行综述，以期促进药物干预工作的开展，减少老年人跌倒的发生。

1 药物治疗方案的管理

1.1 增加跌倒风险药物（Fall risk-increasing drugs，FRIDs）的管理 一般认为FRIDs是导致老年人跌倒的重要药物因素［9，12］。发生过跌倒者使用FRIDs的数量和时间都多于未发生跌倒者［13］。出现跌倒相关伤害的老年人普遍有FRIDs史，但在开展跌倒相关的医疗保健后，FRIDs的总体使用并未减少［12］。管理处方中FRIDs的使用是减少跌倒发生的有力措施。

1.1.1 FRIDs FRIDs通常包括催眠药、抗精神病药、抗癫痫药、抗抑郁药和阿片类药物，部分研究还纳入心血管系统用药和降糖药［12，14-16］。不同种类药物增加老年人跌倒风险的机制不同：苯二氮䓬药物可能通过影响认知和控制姿势而导致跌倒［17-19］；抗精神病药可能通过影响认知、调节血压或锥体外系反应（包括震颤、强直和运动迟缓）导致跌倒［17］；抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药和利尿剂是引起低钠血症的常见原因，而低钠血症与增加跌倒风险相关［20］；抗癫痫药除可能引起低钠血症外，还可能导致头晕、站立不稳、视力模糊，从而导致老年人跌倒；阿片类药物会引起镇静、头晕和认知障碍，而这些都是增加跌倒风险的因素［16］；抗高血压药物可能会引起直立性低血压、平衡和步态障碍、头晕等，从而增加老年人的跌倒风险［21］。不同种类药物的跌倒风险差异性大，而相同种类药物也可能有不同的跌倒风险，如短效苯二氮䓬药物相对于长效苯二氮䓬药物、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂相对于非选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，是否有更低的跌倒风险仍有待探讨［22］。部分心血管系统用药（如袢利尿剂和洋地黄类药物）与增加跌倒风险相关，而他汀类药物则可能降低跌倒发生风险［21］。既往认为β-受体阻滞剂似乎对跌倒具有保护作用，但近期研究发现，非选择性β-受体阻滞剂（普萘洛尔、阿普洛尔等）会增加跌倒发生风险［21，23］。目前认为一些FRIDs，如泻药、抗血小板药、镇痛药、质子泵抑制剂、非甾体抗炎药和抗胆碱能药等，是否会增加跌倒风险仍然存在争议，需要大量研究进一步证实［16］。确定FRIDs种类和跌倒风险的相关性在药物治疗干预中至关重要。今后的研究需进一步确定FRIDs种类，并评估不同种类的FRIDs引起跌倒的危险程度分级。

1.1.2 减少FRIDs的使用 已明确的FRIDs（如抗精神病药物），患者在治疗过程中不能随便停用药物，需根据病情长期使用药物，这些患者停药还是减量使用，成为预防跌倒的关键问题。研究发现停止使用抗精神病类药物可明显降低跌倒风险，但很难实现永久停用这类药物［24］。对于使用苯二氮䓬药物的研究发现，即使长期和大剂量使用苯二氮䓬药物，科学有效地减量或停用药物不会出现严重的脱瘾症状或安全问题［25］，可在有跌倒风险的老年人中，权衡用药利弊后，调整药物使用剂量或停药。降压药与发生严重跌倒的风险有关，尤其是对于有跌倒史的患者［26］。但是高血压作为一种慢性病，不可轻易停用降压药，在决定是否继续对患有多种慢性病的老年人使用降压药治疗时，应权衡降压药的潜在危害与益处。使用FRIDs多久会增加跌倒风险，停药多久可预防跌倒，这方面问题还需针对不同类型的药物开展进一步研究。因病情原因若不能停药，能否通过减少FRIDs剂量以达到治疗和预防跌倒的效果，需更多研究证据。

有跌倒史的老年人需仔细评估、调整药物治疗方案，来减少FRIDs的使用和预防跌倒发生。这部分人群需考虑采用减少或停用FRIDs的措施来降低跌倒风险，同时也应该考虑停止使用疾病二级预防药物是否会出现其他不良后果。研究发现因跌倒而就医的患者中，身体衰弱的老年人比身体强壮的老年人使用FRIDs更普遍，并且确定预测跌倒的FRIDs数量，在体强的老年人中是2.5种，在衰弱的老年人中是1.5种［27］。这对有跌倒史的老年人药物治疗方案中减少FRIDs数量提供了强有力的证据。

1.2 多重用药的管理 多重用药在老年群体中普遍存在，同时也是导致老年人跌倒的重要药物因素［28-34］。因此，对老年人药物治疗方案进行评估和调整，除了干预FRIDs外，还应重视多重用药的管理。

1.2.1 多重用药的定义 多重用药的定义至今尚无统一标准，最常见的界定标准是使用5种或5种以上的药物［35］。研究表明使用≥5种药物与老年人跌倒、残疾和死亡等不良后果的风险增加相关［36-37］。明确多重用药在跌倒中的界定极为重要。

1.2.2 多重用药与跌倒风险 多重用药与增加跌倒的风险相关［9，38］。多重用药可能是通过药物-药物或药物-疾病相互作用的副作用而导致跌倒的风险增加［39］。美国老年医学会（American Geriatrics Society，AGS）发布的预防老年人跌倒指南认为减少服用超过4种药物患者的药物数量对预防跌倒是有效的［40］。然而，目前对多重用药中FRIDs的界定也尚无统一标准，ZIA等［41］认为有高危风险的跌倒人群使用两种或两种以上FRIDs是跌倒的独立危险因素，而非多重用药。ZIERE等［28］认为当至少有一种已确定的FRIDs是日常用药时，跌倒风险才与多重用药有关。也有研究认为使用两种或两种以上的药物，不管是否与FRIDs有关，都是导致跌倒的危险因素［42］。今后需进一步探讨能否在不考虑多重用药的情况下，通过仅降低FRIDs的数量，来有效降低跌倒风险。

此外，共病导致的多重用药在老年群体普遍存在。有研究提出老年人多重用药本质是因为自身的多种慢性病状态，而这会在机体产生复杂的病理生理变化［43］。一些急性或慢性病，如骨质疏松症、糖尿病、尿失禁和心血管疾病，也是引起跌倒的危险因素［44-45］。如老年人患有心血管疾病，可能通过引起心脑缺血，诱发心绞痛、头晕、黑蒙，从而导致跌倒［46］。也有研究对此提出相反的观点，KOJIMA等［47］认为在老年门诊患者中与跌倒风险相关的是多重用药而不是多病共存。有观点也认为慢性病，包括抑郁症、高血压和慢性阻塞性肺疾病，不影响多重用药和跌倒之间的关系［42］。因此还需要前瞻性和干预性研究来阐明多重用药、共病和跌倒之间的因果关系。多重用药涉及复杂的药物组合和药物相互作用，在真实世界中的作用需要进一步研究，需对多重用药进行详细地标准化评估。

1.2.3 精简处方 精简处方是预防跌倒管理中最复杂的部分［1］。2018年苏格兰发布的多重用药指南中提出对有跌倒风险的老年人的精简处方建议，例如：对于高风险的FRIDs中的抗抑郁药，指南建议避免使用具有较高抗毒蕈碱活性的三环类药物，如阿米替林，并应在6～12个月后尝试逐步停用抗抑郁药；对于抗精神病药，指南建议通过“小剂量循序渐进”的方法降低发生低血压的风险，停药时一定要循序渐进；对于镇静催眠药，指南建议如果不能停药，可采取减少剂量的办法，并应避免使用长效苯二氮䓬药物；对于治疗帕金森病的多巴胺类药物，如使用左旋多巴和其他多巴胺受体激动剂时，可出现白天突然的过度嗜睡，指南建议随着年龄的增长，可能需要减少维持剂量；对于中、低风险的FRIDs，指南也给出了不同的用药建议［48］。

医生在制定预防老年人跌倒策略中，应在考虑治疗疾病的同时，尽量减少药物剂量和减少应用复方制剂［7］。老年人随着年龄的增加，慢性病的数量也会增加，使得用药情况通常比较复杂，精简处方时应权衡各方面因素，综合利弊，选择出最佳的用药方案，降低老年人的跌倒风险。

1.3 老年人维生素D的应用 维生素D是25-羟基维生素D和其他代谢物的前体，包括1，25-二羟维生素D，是维生素D受体（VDR）的配体。维生素D通过调节肠道钙转运和血清钙磷平衡来间接影响骨骼及其生长板。每天补充400 IU的维生素D可以预防VitD缺乏症和骨软化症。维生素D缺乏（血清25-羟基维生素D<50 nmol/L）会加速骨转换、骨质丢失和骨质疏松性骨折［49］。而补充维生素D对于降低社区居住的老年人的跌倒风险的效果存在着争议［50］。长期以来，普遍认为维生素D对骨骼肌肉健康有益［49］，缺乏维生素D可能会增加老年人的跌倒风险和骨折发生率［51-52］。2014年AGS建议每天至少补充1 000 IU的维生素D以减少老年人跌倒［53］。

美国预防医学工作组（US Preventive Services Task Force，USPSTF）先前建议有跌倒风险的≥65岁的社区居民补充维生素D，以预防跌倒［54］；而在USPSTF最新的建议中指出补充维生素D的干预效果不明确，高剂量维生素D与跌倒相关的不良结局发生率较高相关，不再建议没有骨质疏松症或维生素D缺乏症的老年人补充维生素D来预防跌倒［55］。目前越来越多的研究对维生素D在预防跌倒、预防骨折等方面的作用提出了质疑，如有系统性综述指出补充维生素D不能预防跌倒，高剂量和低剂量的维生素D的效果没有区别，不支持补充维生素D来维持或改善肌肉骨骼健康［56］。在一项2015年和一项2019年的随机对照研究中都发现补充维生素D对预防老年人跌倒无明显作用［57-58］。也有研究发现在没有维生素D缺乏症、骨质疏松症或既往骨折史的社区成年人中，单独补充维生素D或与钙剂联用并不能降低骨折发生率，同时补充维生素D和钙会增加肾结石的发生率［59］。在近期研究中也不推荐使用维生素D来预防跌倒［2，55］，甚至有研究认为跌倒和骨折是与使用高剂量维生素D相关的一种新的不良事件［60］。

在过去，维生素D在预防老年人跌倒、保持骨骼肌肉健康方面应用较多，而如今，使用维生素D可能不能带来这些益处，甚至使用高剂量维生素D还会导致不良事件发生。因此，不建议在无骨质疏松症、无维生素D缺乏症和无跌倒史老年人中，为预防跌倒而使用维生素D，并且应尽量避免使用高剂量维生素D。

2 增强药物审查和用药指导

FRIDs药物史及多重用药现象通常在基于对药物治疗方案的审查时被发现。有研究表明，针对基层医生的处方进行审核和调整明显降低了老年人跌倒的风险［11］。对于已经发生过跌倒的老年人应根据其未来跌倒的风险，对其药物进行审查和适当的改变或停用［40］。此外，可对老年人进行预防跌倒的用药指导，如服用镇静剂和安眠药的老年人在完全清醒之前应避免外出活动［9］。

药物审查的一般方法包括：获得完整的用药史；审查患者使用药物的一般情况和每种药物的使用情况；审查完整的药物清单以了解药物相互作用或常见副作用；充分掌握患者的用药史和目前的疾病状况；审查每一个药物的合理性；列出与药物有关的问题并确定其优先解决次序。对于有跌倒风险的老年人，药物审查的内容包括观察用药的时机、依从性、减量和停药，尤其是当其多病共存、衰弱的情况下。开展药物审查工作可用到的工具有NO TEARS工具、STOPP-START决策辅助工具、MAI框架、BEERS标准等［61］。药物审查是开展预防老年人跌倒的药物干预工作中的关键一步，及时发现老年人的潜在不适当用药，可以使患者的病情得到明显改善的同时降低其跌倒的风险。

3 调整药物治疗方案的方式

调整药物治疗方案作为单因素可干预措施，或作为综合因素干预的一种手段，在干预效果及在开展跌倒管理中的重要性仍需进一步探讨。

3.1 调整药物治疗方案作为单因素干预措施 引起老年人跌倒的危险因素研究中，大部分研究主要是针对跌倒综合评估和干预。目前，调整药物治疗方案作为单因素干预措施的研究较少，对预防老年人跌倒的效果没有明确结论。有研究表明，因跌倒而就诊的患者仅通过停止FRIDs使用的单纯调整药物治疗方案并不能有效减少跌倒的发生［62］。系统性综述发现，减少FRIDs作为单一的干预手段可能对减少复发性跌倒效果不明显［12］。而VAN DER VELDE等［14］的短期随访研究发现，老年门诊患者停用FRIDs是一种有效降低跌倒发生率的单一干预措施。另有研究表明，减少抗精神病药物作为单一的药物干预，可以降低老年人跌倒发生率［24］。目前缺少仅开展药物干预措施的大型前瞻性随机对照研究。

3.2 调整药物治疗方案作为综合干预措施中的一种方法USPSTF建议临床医生有选择地开展综合干预（包含药物干预），以预防65岁或以上社区居民跌倒［63］。研究发现，社区老年人初级护理相关的综合干预措施（包含药物干预）可以减少跌倒发生风险［64］。社区和长期护理综合干预措施研究中，药物干预是有效减少跌倒次数的重要组成部分［40］。研究指出最有效的干预措施是综合评估跌倒风险和制定综合管理方案，最常评估的风险因素是药物、视力、环境和直立血压［65］。常用的跌倒风险综合评估量表有Hendrich Ⅱ跌倒风险评估量表（HendrichⅡFall Risk Assessment Model，HFRM），此量表共8个条目，其中两个条目与药物相关（是否服用抗癫痫药、是否服用镇静药）；约翰·霍普金斯跌倒风险评估工具（Johns Hopkins Fall Risk Assessment Tool，JH-FRAT）中将高危致跌倒风险药物的用药数量作为评估条目之一［66］。评估、调整和停用药物治疗方案作为综合干预的一部分，可有效减少跌倒［45］。综合干预在预防跌倒中的作用日益受到重视，而药物干预作为其中的重要一环，更能发挥作用。

综上，调整药物治疗方案对预防老年人跌倒的重要性应得到重视。在开展老年人跌倒综合干预的工作中减少FRIDs的使用，可以明显减少老年人跌倒的次数。在决定是否继续对患有多种慢性病的老年人使用FRIDs类药物治疗时，需结合个人的病情特点，考虑FRIDs停药的数量、时机、时间甚至是剂量，权衡潜在风险与获益，得出最佳药物干预方案。有跌倒史的高危老年人群应尽早开展药物审查工作和药物干预措施，重点在对FRIDs和多重用药上提供药学指导，合理评估风险与益处，调整用药方案，预防再次跌倒。此外，需要充分考虑老年人的身体情况，决定老年人是否需要通过补充维生素D来预防跌倒。

作者贡献：黄雅南、杨小璇、陈孝、元刚负责文章的构思与设计、质量控制及审校；黄雅南、元刚负责文章的可行性分析、论文的修订，并对文章整体负责，监督管理；黄雅南、杨小璇负责文献/资料收集与整理；黄雅南撰写论文。

本文无利益冲突。