颈动脉易损斑块影像学评估的现在与未来

高天理

颈动脉疾病主要病因是动脉粥样硬化，约占90%以上，其他原因包括慢性炎症性动脉炎（Takayasu动脉炎、巨细胞动脉炎、放射性动脉炎）、纤维肌性发育不良、颈动脉迂曲等。动脉粥样硬化是一种慢性进展性血管疾病，尽管有研究证明以他汀类药物为主的一级预防对其有效，但该病的发病率仍持续上升［1］。颈动脉粥样硬化斑块中，某些类型可以保持多年稳定，但某些类型会破裂，导致局部血栓形成和远端栓塞性事件。动脉粥样硬化在普通人群中的患病率为25%，而65岁以上人群中，75%的男性和62%的女性有颈动脉粥样硬化性狭窄［2］。高达30%的缺血性卒中与颈动脉易损斑块破裂有关［3-4］。普遍认为，单纯靠动脉狭窄率评估颈动脉粥样硬化斑块的特征及卒中的风险分层明显不足，而对易损斑块和动脉壁的评估，是指导治疗的一项基本方法。目前临床上亟需解决的问题是：（1）在普通人群中如何使用非侵入性手段检测和评估易损斑块？特别是那些轻-中度管腔狭窄的患者，易损斑块的评估有助于指导高强度他汀类药物的治疗策略。（2）对于不明原因的栓塞性卒中患者，如何鉴定颈动脉易损斑块破裂与脑梗死的责任关系？（3）各种影像技术现状、存在的不足和未来的发展方向是什么？本文综述了在血管壁成像中应用的检测和预测高危颈动脉粥样硬化易损斑块的影像学评估技术〔包括：超声、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）〕的临床研究进展。

本文背景：

动脉粥样硬化在普通人群中患病率高。30%的缺血性卒中与颈动脉粥样硬化斑块有关。动脉狭窄率不足以描述动脉病变特征及卒中的风险分层，非侵入性动脉壁成像的评估，是指导治疗的一项基本方法。特别是那些管腔狭窄不严重的患者，检测易损斑块可以指导高强度他汀类药物的治疗。对于不明原因的脑梗死患者，需要评估颈动脉病变，找出脑梗死的原因。

本文要点：

血管壁成像中，检测和预测高危易损颈动脉粥样硬化斑块的技术，如超声、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）的逐步开展，帮助发现易损斑块类型，如薄纤维帽粥瘤（TCFA）、斑块内出血（IPH）和溃疡。随着影像学技术的进步，未来动脉壁的评估可以改善不同程度颈动脉狭窄患者的危险分层，发现卒中的病因、监测医学治疗的效果并确定手术或某一个医疗方法的理想候选者。

1 易损斑块的类型

易损斑块的描述来自于尸检证实的多种组织学类型［5］，其形成原因包括炎症、脂质沉积、凋亡、基质蛋白水解、血栓形成及血管新生等。从定义上来讲，易损斑块是指非闭塞性和无症状性动脉粥样硬化斑块，突然变成闭塞性和有症状的斑块［6］。NAGHAVI等［7］给出了易损斑块的类型：（1）有破裂倾向的大脂质坏死核心（LRNC）和薄纤维帽（FC），伴巨噬细胞浸润的斑块；（2）斑块破裂伴亚闭塞性血栓和早期机化；（3）富含平滑肌细胞和蛋白多糖基质的易侵蚀斑块；（4）伴亚闭塞性血栓的侵蚀斑块；（5）继发于滋养血管渗漏的斑块内出血（IPH）；（6）向血管腔内突出的钙化结节；（7）伴严重钙化、陈旧血栓和偏心性的慢性狭窄性斑块。FC和LRNC的结合称为薄纤维帽粥瘤（TCFA），是易损斑块的标志，占急性冠状动脉事件的60%～70%［8-9］。动脉血栓形成事件通常被认为是斑块破裂引起的，而其他的血栓形成原因还包括斑块侵蚀和钙化结节突破管腔［10］。在机械力学上，一旦斑块纤维帽的切应力超过斑块FC的强度，即＞300 kPa的破裂阈值时，就可能发生斑块破裂［11］。斑块破裂或糜烂后，致血栓形成的斑块成分（如坏死核心、组织因子和胶原）发生暴露，刺激血小板活化、黏附和聚集，导致血栓形成。

2 指南对颈动脉粥样硬化斑块评估的建议

2018年，美国神经放射学会（ASNR）血管壁影像学研究小组发布指南，认为颈动脉壁成像技术目前对颈动脉粥样硬化斑块的治疗有益。该技术不仅实现了术前对动脉粥样硬化斑块的位置和范围的可视化，还对轻-中度动脉粥样硬化性狭窄的临界型病例提供了较准确的治疗方法。比如，由于颈动脉粥样硬化性狭窄50%所导致的复发性卒中患者，虽然对其进行了药物治疗，但经血管壁成像发现颈动脉斑块仍为易损斑块，包括大量LRNC并伴有溃疡和IPH，表明该易损斑块是导致卒中复发的“罪犯病变”。尽管这些患者的颈动脉粥样硬化性狭窄仅为50%（非严重狭窄），但根据血管壁成像的结果，可能会考虑对其进行颈动脉内膜切除术治疗［12］。此外，在无症状患者中，颈动脉壁成像提示颈动脉斑块为易损斑块，如包含较大的LRNC和IPH，则提示可能需要更强的降脂治疗措施［13］。2018年，欧洲心脏病学会（ESC）与欧洲血管外科学会（ESVS）合作的外周动脉疾病诊断和治疗指南建议，也强调了血管壁成像在指导颈动脉血运重建治疗中的重要性，提出“对于无症状、预期寿命超过5年、中度和重度（60%～99%）颈动脉粥样硬化性狭窄、具有斑块易损性影像学特征（如LRNC或IPH）的患者，应考虑颈动脉血运重建术”［14］。早在2014年美国国家脂质协会血脂异常管理指南提出了颈动脉粥样硬化性狭窄＞50%属于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）［15］。近年来，随着指南的不断更新，颈动脉粥样硬化狭窄率已不是ASCVD的唯一诊断标准，2019年ESC和欧洲动脉硬化学会（EAS）血脂异常管理指南强调在进行无症状患者的风险评估时，影像学检查可以作为极高/高危人群的界定，指出“临床或影像学均能明确证实ASCVD，包括可预测临床事件结局的影像，如颈动脉超声显示明显颈动脉硬化斑块，即易损斑块，就可以诊断为极高危ASCVD患者”［16］，从中看出，对于无症状患者无论狭窄程度如何，只要影像学证实是颈动脉易损斑块，就可以诊断为ASCVD。目前，随着检测易损斑块的影像技术不断改进，相关研究已经获得一定的成果，但仍然需要解决空间分辨率、采集时间、伪影干扰、敏感性和特异性等问题。

3 超声检查在颈动脉易损斑块中的应用

超声图像主要用于评估斑块的回声性质。但超声评估颈动脉斑块形态的局限性为观察者间、观察者自身重复的一致性较差以及信噪比较差。通过应用实时合成技术和回声图像处理技术，可以改善信噪比和观察者间的一致性问题。在颈动脉供血系统，对比增强超声（CEUS）可以在大血管-管腔水平准确描绘出颈动脉斑块的不规则性，还可以在微血管-斑块内水平检测斑块内的新生血管。组织学检查结果表明，CEUS显示的斑块增强与斑块新血管形成和炎症密切相关［17］。由于巨噬细胞会吞噬超声造影剂，因此在延迟图像上，斑块表面的微泡保留与斑块破裂和炎症相关［17］。

3.1 CEUS检测颈动脉易损斑块 CEUS可以帮助检测颈动脉斑块溃疡、表面不规则和新生血管，这些现象表明易损斑块已经形成，预示临床症状的发生。在有症状的颈动脉易损斑块中，溃疡的发生率有很大差异，从5%～40%［18］。颈动脉斑块表面的不规则和溃疡对易损斑块的诊断具有重要的临床意义，CEUS可以将颈动脉粥样硬化斑块分类为光滑、不规则和溃疡。CEUS诊断溃疡的标准是，微泡柱在动脉粥样硬化斑块内的投影，至少为1 mm×1 mm。高分辨率灰度成像与CEUS的结合，将显著提高该技术在溃疡诊断中的准确性［19-20］。在描述斑块表面不规则这一指标时，有学者提出了一种定量计算方法，即表面不规则指数（SII），使用半自动软件计算超声图像中斑块SII，结果发现SII是预测同侧半球症状的独立影响因素，在症状性斑块中SII明显增高，预测症状性斑块优于狭窄率［20-21］。此外，斑块内新生血管也是易损斑块的标志，对于斑块内新生血管的检测，CEUS具有独特的定位意义，在CEUS上可见外膜血管向斑块核心延伸的模式即为新生血管。CEUS显示的斑块信号强度可能与新生血管密度有关。使用基于信号强度的视觉半定量方法，可以对斑块内新血管形成进行分级［22］。

3.2 CEUS在卒中患者中对症状性颈动脉易损斑块的判断 在症状性颈动脉易损斑块患者中，CEUS灵敏度为88%［23］。溃疡内微泡的回旋运动表明动脉-动脉栓塞，在18%的斑块溃疡中可以观察到这种现象［24］。一项CEUS评估短暂性脑缺血发作（TIA）患者栓子起源的研究发现，近40%的栓子中约有13%的栓子起源于溃疡性颈动脉斑块［25］。CEUS结合eFlow技术评估斑块表面，可以将颈动脉斑块症状发生风险从3.43倍提升到9倍以上［26］。通过引入3D CEUS技术，可以评估复杂的动脉粥样硬化患者［27］。

总之，CEUS是通过描述斑块表面不规则和溃疡，斑块内新血管形成来评估颈动脉斑块易损性的有价值的工具。更重要的是，有研究证据初步表明，CEUS可用于预测未来的脑血管和心血管事件［28］。尽管CEUS在颈动脉粥样硬化疾病成像方面取得了进展，但过去的研究是回顾性的、样本量小和缺乏匹配对照的前瞻性研究。将来有必要进行大型的多中心前瞻性研究，以解决CEUS检查发现的结果与颈动脉粥样硬化易损斑块患者卒中之间的关系。

3.3 人工智能（AI）对颈动脉超声斑块分析 机器学习可以通过深度学习实现对颈动脉超声斑块分析。深度学习可以在颈动脉超声时自动表征斑块组成，卷积神经网络（CNN）自动从超声图像中提取不同斑块成分的最佳信息。交叉验证实验的结果显示，专家评估和自动算法对不同颈动脉斑块成分的定量估计具有良好的一致性，两者间的相关系数为0.90［29］。

4 CT成像技术在颈动脉易损斑块中的应用

用于显示斑块的2种主要CT技术是多排CT（MDCT）和双源CT（DSCT）。MDCT的主要局限性包括密集钙化斑块的硬化束伪影、需要碘化造影剂以及辐射暴露。而DSCT具有较高的空间和时间分辨率，可以更好地显示血管系统。

4.1 CT对颈动脉易损斑块的评估 对不稳定易损斑块的成分研究表明，CT值可用于区分LRNC、结缔组织、IPH和钙化。钙化很容易通过其高密度（平均约250 HU）来识别，但是LRNC（30 HU）、结缔组织（45 HU）和IPH（100 HU）的CT密度之间存在相当大的重叠，可靠性较低。此外，由于斑块成分与周围软组织之间的对比度有限，从 CTA 数据中分割颈动脉斑块具有挑战。血管计算机辅助诊断（CAD）系统可以对颈动脉管腔进行半自动分割，识别和量化颈动脉粥样硬化易损斑块。该方法使用平均偏移平滑来增强灰度的均匀性，然后借助3个种子点，通过基于3D Hessian的快速行进最短路径算法，最后执行3D设置功能进行分割。有研究结果显示，该方法分割数据与手动分割数据具有较好的一致性，即85%的Dice相似度和0.42 mm的平均绝对表面距离，该方法对颈动脉直径和颈动脉分支位置的变化具有抵抗力，可用于定性和定量评估，并成功克服“模糊效应”及CTA对钙化斑块的高估；同样，该方法对LRNC的定量显示出较低的测量偏差［30］。

4.2 CT评估的易损斑块与缺血症状和卒中发病有关 CT可以精确测量反映斑块体积的参数。在缺血性卒中或TIA患者中，通过CT评估最大软斑块厚度与美国心脏协会动脉粥样硬化斑块分类中Ⅵ型易损斑块（有表面缺损、出血或血栓的复杂斑块）之间存在很强的相关性［31］。在一项横断面研究中，GUPTA等［32］发现与无症状的受试者相比，有症状的颈动脉粥样硬化患者表现为软斑块更大和FC不完整，另外软斑块每增加1 mm，卒中或TIA的发生率增高2.7倍。研究表明，ESUS患者伴有同侧非狭窄但厚度≥3 mm的颈动脉斑块，使用CTA评估颈动脉斑块厚度很容易得出定量的测量结果，可以进行风险分层［33］。但是，特定斑块厚度阈值的临床意义需要在大型前瞻性观察研究或临床试验环境中进行验证。同样，这些测量值的观察者之间和观察者内部的可重复性，以及这些测量值对技术因素（例如CT扫描仪硬件和CTA采集参数）的依赖性，值得进一步研究。基于CTA的半自动图像分割方法和AI机器学习对颈动脉斑块风险分层仍处于起步阶段，预计未来几年该领域将有更多创新的研究成果。

5 高分辨血管壁磁共振成像（HRVW MRI）技术在颈动脉易损斑块中的应用

HRVW MRI主要通过抑制血流信号及Willis环血管周围脑脊液信号显示血管壁，通常包括T1、T2加权成像，质子密度成像，或采用3D快速自旋回波或“黑血技术”的对比增强T1加权成像。“亮血技术”即TOF成像，血液为高信号，背景组织相对为低信号。在显示低信号的FC和高信号的IPH等方面具有优势。“黑血技术”使用双反转恢复，抑制管腔内血液信号，使血流呈低信号、管壁软组织和斑块呈较高信号，从而更好地显示管壁和IPH等结构改变。三维“黑血技术”包括黑血双反转恢复（DIR）、运动致敏驱动平衡（MSDE）或改进的运动致敏驱动平衡（iMSDE）、变延迟进动定制激发（DANTE）、3D非增强血管成像与斑块内出血同时成像（SNAP）等，是具有代表性的黑血技术［34］。多重对比动脉硬化特征（MATCH）序列是一种新开发的3D序列，可在一次5 min的采集过程中，获得3种不同的对比加权成像，可以简化颈动脉斑块成像多重对比的难题。在识别和量化颈动脉斑块主要成分方面，MATCH与传统的多重对比颈动脉斑块MRI相当甚至更好［35］。另一项使用AI机器学习从一次SNAP采集中，识别LRNC、IPH、钙化和纤维组织的研究，报告了令人鼓舞的初步结果，即在识别斑块不同成分上，机器学习开发的算法的整体像素精度高于0.78［36］。

5.1 MRI易损斑块的评估 斑块表面FC的完整性是易损包括的重要标志之一，FC不完整预示卒中的发生。受分辨率的限制，MRI难以识别薄FC，仅将破裂的FC与完整的FC进行区分。在病理学研究中，VIRMANI等［37］提出了更简单的分类，重点是观察FC的状态，即FC是否完整而非FC厚度对易损斑块的判断更有意义。此外，临床实践中对易损斑块的其他成分，使用HRVW MRI可以在4 min内检测到LRNC和IPH，与未来卒中或TIA的风险增加相关。黑血技术MRI序列可直接可视化颈动脉斑块中＞1 mm的溃疡［38］。使用专用颈动脉线圈与研究性MRI序列的颈动脉多重对比MRI测量总斑块体积，成为未来前瞻性影像引导治疗药物试验的良好手段［39］。

磁化准备快速梯度回波（MP-RAGE）描绘的IPH具有高灵敏度（80%）和高特异度（97%）。改良MP-RAGE序列，不仅可以识别IPH，而且T2*成像可以测量IPH［40］。使用3D反转恢复和多次回波（SHINE）进行的出血评估序列，可以通过一次4 min的扫描自动检测IPH并表征Ⅰ型和Ⅱ型IPH，从而取代耗时的多重对比方法［41］。SNAP可在4～6 min采集期间内进行IPH检测［42］。

5.2 MRI改善颈动脉粥样硬化狭窄患者的危险分层 在一项对179例颈动脉粥样硬化狭窄＞50%的患者使用MP-RAGE观察颈动脉IPH与卒中关系的研究中发现，在随访期间92%的IPH患者卒中复发；近期出现症状的IPH患者的年卒中风险为23.2%，无IPH患者仅为0.6%［43］。在不明原因的栓塞性卒中患者中，40%的患者发现同侧＜50%动脉粥样硬化性狭窄。MP-RAGE血管成像显示，具有高风险特征的易损斑块，与对侧颈动脉相比，同侧颈动脉卒中患病率高5倍，表明有症状的＜50%颈动脉粥样硬化性狭窄患者中的易损斑块可能是不明原因卒中患者栓塞的来源［44］。

未来的研究方向是使用特殊的造影剂靶向特定的细胞群，例如巨噬细胞，该细胞是易损斑块内炎症过程的标志。这方面有必要进行深入研究，发挥先进成像技术的潜力，准确识别易损斑块内炎症变化，以帮助临床医生选择最恰当的治疗方法。

6 小结和展望

影像学可以将非极高危ASCVD患者重新分类为影像学定义的极高危组，并可能受益于强化降脂治疗，包括使用PCSK9抑制剂来降低LDL-C至＜50 mg/dl。若无症状颈动脉斑块患者在进行影像学检测时发现易损斑块，可以通过降脂治疗使易损斑块逆转并降低主要不良脑血管事件的发生风险。特别指出，并非所有易损斑块均会破裂，而且稳定型冠心病患者中，无症状性易损斑块破裂的发生率约为58%［45］。易损斑块FC切应力峰值计算可以帮助预测帽破裂［46-48］。因此，需要探索新的易损斑块破裂风险参数，并能准确地分层患者的风险。诊断技术的主要目的还应包括防止对稳定斑块进行过度治疗，并确保检测出所有真正的易破裂斑块。尽管目前有许多研究基于CT和MRI图像的标志物分析颈动脉斑块特征与ASCVD风险之间的相关性，但仍然没有基于CTA或MRI的风险评分系统分析其相关性的研究。目前，基于图像标记易损斑块的方法仍处于研究阶段，临床未广泛使用，仍需要进行大规模的前瞻性纵向研究，以建立和验证基于影像的颈动脉斑块风险评分及其临床实用性。

本文无利益冲突。