射血分数改善型心力衰竭的临床特点及综合管理

王宇成，陈治伟，陈瑞珍

心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，作为一种全球性健康问题，影响至少2 600万人［1］。左心室射血分数（LVEF）常作为各诊疗指南对心力衰竭分类的依据。其中，2016年欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭指南与2018年中国心力衰竭诊疗指南将心力衰竭分为三种类型：射血分数降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、射血分数中间值心力衰竭（heart failure with mid range ejection fraction，HFmrEF）［2-3］。而2013年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）和2017年日本循环学会/日本心力衰竭学会（JCS/JHFS）在前述三类的基础上增加了HFpEF improved的类型，但是并未明确LVEF基线水平及提高的程度［4-5］。

随着心力衰竭诊疗技术的发展，多种常规与新型药物、心力衰竭器械治疗与介入手术治疗的普及和规范使用，使更多心力衰竭患者的LVEF改善。然而，这一临床状况长期缺乏统一的名称和规范定义。如有研究者定义原有LVEF≤50%，现LVEF＞50%为射血分数好转型心力衰竭（heart failure with better ejection fraction，HFbetterEF）［6］；还有研究将原来LVEF＜35%，现在＞40%称为射血分数提高型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFiEF）［7］；以及存在射血分数恢复型心力衰竭（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF） 与射血分数改善型心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）的混杂使用。名称的混杂和定义的不清阻碍了后续精准诊疗的开展。故2021年多国心力衰竭学会联合报告，对这一疾病特征进行统一定义和命名，HFimpEF明确的定义为：（1）基线LVEF≤40%；（2）LVEF增加超基线≥10%；（3）第二次检查LVEF＞40%。另外，第二次检查与基线间隔时间应至少3～6个月，以排除短期心率或心脏血流动力负荷改变所致的LVEF的变化［8］。虽然统一的名称和定义为后续规范的针对性诊疗奠定了基础，但目前仍缺乏权威的指南讨论HFimpEF的诊疗，故本文将根据现有的研究证据，对HFimpEF的研究进展进行综述，以期探讨HFimpEF的临床特点、诊断与治疗。

1 HFimpEF的临床特点

1.1 HFimpEF概 述 根 据 定 义，HFimpEF基 线LVEF≤40%，第二次检查LVEF＞40%；所以按照现有心力衰竭指南分类，HFimpEF基线状态为HFrEF，经治疗后LVEF改善，可转变为HFmrEF或HFpEF。因此，关注LVEF的变化轨迹是理解HFimpEF概念的关键。LVEF改善的原因可分为两类：（1）由于神经内分泌过度异常激活、血流动力负荷异常、心肌能量代谢等病因所致的心力衰竭，经积极的药物、器械或手术治疗，LVEF水平提高；（2）特定病因的心力衰竭，如围生期心肌病、心动过速性心肌病、甲状腺心肌病、酒精性心肌病、化疗药物所致心肌病等，随着其他状况或暴露因素的消除，LVEF 可自发改善［9］。

1.2 HFimpEF发生率及人口学特征 HFimpEF多出现在一些可逆转病因的心力衰竭患者中，其发生率在不同病因中的比例不同，已有多项研究显示，HFimpEF在围生期心肌病中为23.1%～42.0%［10-12］，在酒精性心肌病中为42.0%［13］，在蒽环类药物所致心肌病中为67.3%［14］，在儿童扩张型心肌病中为22.0%［15］，在其他非缺血性心肌病中为36.0%［16］。而在一般HFrEF中，研究报道的HFimpEF发生率为16.2%～52.0%［17-19］。HFimpEF 与 HFrEF 和 HFpEF相比，人口学特征方面具有显著差异。PUNNOOSE等［20］首次提出HFimpEF的概念（使用了HFrecEF的名称），其研究发现，与HFpEF相比，HFimpEF患者更年轻，合并心房颤动、高血压和糖尿病更少；此外，HFimpEF患者收缩压较低，肾功能良好，左心室舒张末期内径较大；HFimpEF患者与HFrEF患者起病特征相似，但更年轻，冠状动脉疾病发生率更低。之后更大规模的研究发现，年轻、女性、非缺血病因、非糖尿病等因素与HFimpEF相关［21］。但是对于HFimpEF患者中高血压和心房颤动特征仍存在争议［19，21］。一些因素也可预测LVEF的改善情况。一项针对188例非缺血扩张型心肌病患者，中位随访50个月的研究发现，LVEF恢复的唯一相关变量为更短的QRS时长〔OR=0.31，95%CI（0.15，0.67），P=0.003〕［22］。另一项针对3 124例心力衰竭患者，平均随访2.7年的研究显示，女性〔OR=1.66，95%CI（1.40，1.96）〕、每年轻10岁〔OR=1.16，95%CI（1.09，1.23）〕、 心 房 颤 动〔OR=2.00，95%CI（1.68，2.38）〕、高血压〔OR=1.38，95%CI（1.18，1.62）〕等因素可预测LVEF提高10%［19］。以上患病因素和人口学特征可指导特定人群开展进一步临床随访及诊疗决策，如在特定扩张型心肌病患者中优化药物治疗，加强随访，LVEF改善后延缓植入型心脏复律除颤器（ICD）植入。

1.3 疾病预后 多项研究表明，HFimpEF的预后均优于HFrEF和HFpEF。在一项纳入1 057例包含不同病因的心力衰竭患者的研究中，以心血管死亡和心力衰竭住院为复合结局，随访的10年内，HFimpEF患者主要结局发生率明显低于HFrEF和HFpEF患者，以HFimpEF为参照，HFpEF和HFrEF患者对上述结局事件风险校正后的HR值分别为2.33〔95%CI（1.60，3.39），P＜0.001）〕和 1.99〔95%CI（1.50，2.65），P＜0.001）〕［21］。另一项在排除特定病因心肌病、先天性心脏病、瓣膜病、右心疾病及其他原因后纳入的2 166例心力衰竭患者的研究中，校正年龄和性别因素后，与HFrEF和HFpEF相比，HFimpEF患者 3年内全因住院〔RR=0.71，95%CI（0.55，0.91）〕、心血管住院〔RR=0.50，95%CI（0.35，0.71）〕和心力衰竭相关住院〔RR=0.48，95%CI（0.30，0.76）〕风险均显著下降，HFimpEF患者的死亡率也显著降低［17］。另外，射血分数提高还可改善患者临床症状，提高生活质量。有研究证实，射血分数每提高10%，堪萨斯城心肌病调查问卷评分平均提高（4.8±1.6）分（P=0.003）［23］。

2 HFimpEF机制概述

在心力衰竭的发生、发展中，心肌重构是主要病理生理过程。多种诱因可以导致心肌重构的发生，包括缺血、感染、妊娠、心动过速、神经内分泌过度激活、血流动力学障碍等；这些诱因引起心肌细胞肥大、激动兴奋收缩偶联、心肌纤维减少、β受体脱敏、线粒体功能障碍、细胞骨架紊乱，以及引起细胞外间质胶原沉积和交联。一些特定病因的去除或者优化的治疗可以消除或部分消除心肌重构诱因，逆转心脏重构，促使HFimpEF的发生［24］。虽然心脏逆重构发生，LVEF改善，但从微观层面，HFimpEF仍存在多方面的异常。有研究通过对手术治疗后心力衰竭改善与未手术的持续心力衰竭患者相比，发现有多种mRNA和miRNA的表达异常仍未得到逆转［25］；蛋白组学研究仍有明显差异［26］；仍然存在多种代谢方面障碍，包括线粒体密度较低、三羧酸循环存在异常、氧化磷酸化能力较低等［25］。而对于细胞外基质（ECM）合成是否改善的问题则存在争议。有研究表明，左心室辅助装置治疗（LVAD）后，胶原纤维的沉积和交联未发生改善；但是LVAD后同时服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），胶原纤维的沉积和交联发生改善［27］。总之，目前HFimpEF机制尚未完全阐明，另外从HFimpEF微观层面的异常提示，尽管HFimpEF症状和预后改善，但仍未完全治愈，长期规范积极地管理或许是确保HFimpEF预后改善的关键。

3 HFimpEF随访检查

多种检查手段包括脑利钠肽（BNP）等生化指标、心电图、心脏超声、核磁共振、基因检测等在HFimpEF的综合管理中发挥重要作用。规范的随访可发现HFrEF是否转变为HFimpEF，也可监测HFimpEF病情的变化，并及时调整治疗方案，进一步改善预后。

3.1 循环标志物 多项研究表明，更低的BNP、更低或稳定的肌钙蛋白水平可以预测HFrEF患者LVEF恢复情况［28-29］，可能与较低水平的心脏重构和心肌损伤程度有关。HOWLETT等［28］报道，随访1年，HFimpEF患者（n=95）超敏肌钙蛋白T（hs-TnT）水平从（12±17）pmol/L下降到（9±14）pmol/L，而HFrEF患者（n=56）从（17±3）pmol/L上升到（25±5）pmol/L，两组相比差异明显（P=0.01）。BASURAY等［29］报道，HFrEF患者（n=1 187）基线中位BNP水平为214 ng/L，HFimpEF患者（n=142）基线中位BNP水平为66 ng/L，两组相比差异明显（P＜0.001）。较低的促炎因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）也可预测LVEF的改善情况［30］。另有研究也发现，HFimpEF患者有可溶性FMS样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）持续升高［31］。sFlt-1可降低促血管生成因子如血管内皮生长因子和胎盘生长因子水平，故HFimpEF患者仍可存在内皮修复障碍而导致病情进展。

3.2 心电图 多项研究表明，心电图QRS波时限可以预测LVEF的改善情况，QRS波时限较短提示预后更好［13，32］。或许不同病因导致的QRS波的变化与HFrEF的改善有关。另一项研究发现，与持续性HFrEF相比，HFimpEF患者基线QRST角降低，QT离散度降低，阴性JT面积减少［33］。上述指标既反映了心脏复极，也发现与心脏功能相关，如基线QRST角与纵周应变和心肌收缩性能（MSP）相关。JT面积与基线LVEF增加、基线左心室尺寸变小、纵向和周向应变增加以及MSP相关。

3.3 心脏超声 整体纵向应变（GLS）作为一种直接的超声心动图指标，通过检测心肌纤维变形，以评估心脏收缩功能。一项研究发现，尽管HFimpEF患者LVEF接近正常，但是GLS的指标与LVEF的变化有显著关联性，基线GLS绝对值越高，LVEF下降的风险越大；在LVEF恢复的患者中，随访期间如果出现GLS异常则预示着LVEF有降低的风险，而GLS正常则预示着LVEF稳定［34］。另一项研究发现，左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心房容积指数（LAVI）、右房室瓣环收缩期位移（TAPSE）是HFrEF与HFimpEF患者基线差异最大的心脏超声指标［35］。这些研究或许可解释为什么那些临床表现稳定的心力衰竭患者仍有再发心力衰竭的可能。

3.4 心脏核磁共振（CMR） CMR在HFimpEF的诊疗中具有重要作用。一项针对围生期心肌病的研究发现，与HFrEF患者相比，HFimpEF患者延迟钆强化值（LGE）、T1加权值、细胞外容积百分比（ECV%）、T2加权值等多项指标存在差异［36］。而另一项针对扩张型心肌病患者的研究，通过多巴酚丁胺负荷CMR测量的低左心室收缩储备，可用来预判LVEF恢复不佳的患者［37］。

3.5 基因检查 对于有家族遗传倾向的疾病如扩张型心肌病、肥厚型心肌病等需要在心力衰竭确诊时明确是否有基因突变，以排除基因突变所致的并发症风险。如DSP、SCN5A、LMNA 和 FLNC等基因突变与致死性心律失常直接相关。在TRED-HF研究［38］中，停止治疗的TTN突变的HFimpEF扩张型心肌病患者与未突变停止治疗患者相比，心脏间质增多更加明显〔2.6 g/m2，95%CI（0.4，4.8），P=0.02〕。

3.6 其他 有研究表明，脑血流核素血管检查可用来预测HFrEF患者LVEF的恢复情况［39］。

4 HFimpEF全程治疗

由于HFimpEF初始阶段均为HFrEF，且HFimpEF的预后好于HFrEF，所以对HFimpEF的治疗策略应在HFrEF确诊后即启动，治疗包含两个阶段：（1）通过积极的管理与治疗，促进HFrEF转变为HFimpEF；（2）转变为HFimpEF后如何管理，包括是否持续治疗以防止心力衰竭加重，减少心力衰竭事件的发生。

在第一阶段，多种药物包括β-受体阻滞剂如比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔，ACEI/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）如卡托普利、缬沙坦、坎地沙坦，以及醛固酮受体拮抗剂等，均对心力衰竭患者的LVEF有改善作用［22］。另外，器械和手术治疗〔包括：心脏再同步治疗（CRT）、射频消融、心室重建等〕也可在特定原因的心力衰竭患者中改善LVEF［22］。这些治疗手段对LVEF的改善可能促使HFrEF转变为HFimpEF。

HFimpEF诊断后，第二阶段的心力衰竭治疗是否需要继续？一项针对围生期心肌病的心脏超声特征研究发现，与HFimpEF围生期心肌病维持治疗组患者相比，HFimpEF围生期心肌病停止治疗组患者动脉僵硬度更高、心功能更差［40］，说明HFimpEF停止治疗后，不仅心功能指标下降，患者的预后也变差。一项纳入42例特发性扩张型心肌病（IDCM）患者的研究发现，收缩期心力衰竭患者的LVEF为（26.5±6.9）%，恢复至接近正常状态（LVEF为40%或以上，绝对值增加10%或以上），监测60个月是否出现左心室收缩功能障碍复发，结果发现，复发IDCM组中，停用抗心力衰竭药物的患者心力衰竭复发率更高（62.5% vs 5.9%，P＜0.05）［41］。TRED-HF作为一项随机对照研究（RCT），共纳入51例至少使用一种常规心力衰竭治疗药物〔包括利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂（MRA）〕的扩张型心肌病患者，随机分配到继续原方案治疗组或撤销原方案治疗组，观察1年内两组患者的终点事件发生率，结果发现，撤销治疗组患者终点事件发生率为45.7%〔95%CI（28.5，67.2），P=0.000 1〕，远高于对照组（发生率为0）［42］。另外，在HFrEF患者治疗中，减少或停用ACEI/ARB〔HR=3.82，95%CI（2.42，6.03）〕、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）〔HR=4.76，95%CI（2.06，11.03）〕、β-受体阻滞剂〔HR=2.94，95%CI（2.04，4.25）〕、MRA〔HR=4.81，95%CI（2.61，8.87）〕等药物可以显著增加全因死亡风险［43］。所以停止或减少ACEI/ARB、ARNI、β-受体阻滞剂、MRA等抗心力衰竭药物使用可能会增加HFimpEF的不良预后风险。

并且，HFimpEF从HFrEF开始全程连续的治疗，患者预后更好。一项研究招募了437例HFrEF患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗，患者的LVEF分布发生改善，其中77例（17.6%）患者的LVEF恢复到50%或以上；随后有51例患者继续接受相同剂量沙库巴曲缬沙坦治疗，其中26例减少沙库巴曲缬沙坦剂量或者转变为ACEI/ARB治疗，随访2年发现，沙库巴曲缬沙坦维持组患者心血管死亡率和心力衰竭住院发生率显著低于治疗改变组〔HR=0.22，95%CI（0.06，0.90），P=0.035〕［43］。所以，ARNI类药物治疗心力衰竭改善转变为HFimpEF的患者后，不应减少药量或将ARNI转变为ACEI/ARB治疗。综上所述，在现有证据下，LVEF改善后，不建议停止或减少心力衰竭药物使用，变换治疗药物种类也应尤其慎重。

而在器械治疗方面，原则上，对于符合植入式再同步治疗心律转复除颤器（CRT-D）临床指征的心力衰竭患者，应建议持续CRT-D治疗，因为CRT-D植入后去同步化会导致心脏电生理不同步和心室重构进展［44］。

5 总结

既往心力衰竭分类存在一些不足，HFimpEF亚型的划分促进针对性诊疗与综合管理。多种病因HFrEF可自发或治疗后转变为HFimpEF，其存在特定的人口学特征以及更好的疾病预后。应对HFimpEF采取多种检查和治疗手段，并进行综合性全程管理，以促进HFrEF逆转为HFimpEF，抑制HFimpEF恶化，使整体预后改善。然而，目前仍需更多关于HFimpEF新型诊断工具和针对性治疗策略的研究。

作者贡献：王宇成进行文献收集并撰写论文；陈治伟进行文献整理；陈瑞珍负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。