半夏泻心汤加减治疗食管相关疾病的研究❋

刘洪武， 龚潇坤， 岑前丽， 宋庆增， 罗贞艺， 余 良， 谢宜春， 谭金晶， 黄晓燕， 谢 胜△

(1.广东省中山市陈星海医院, 广东 中山 528400；2.广西中医药大学研究生院,南宁 530001；3.广西中医药大学第一附属医院,南宁 530001)

半夏泻心汤由张仲景所创并首载于《伤寒杂病论》，为辛开苦降、寒温并用、阴阳互调的代表方剂。经后世医家灵活化裁，现广泛应用于临床各种内外杂病的治疗且多有良效，现就其治疗食管相关疾病的研究探讨如下。

1 半夏泻心汤治疗食管相关疾病的理论基础

1.1 半夏泻心汤的发展源流

张仲景从少阳误下后的3种转归、小柴胡汤证及结胸证对比的角度对痞证进行辨证论治，认为痞证形成的病机为“寒热之邪痞塞中焦，脾胃升降失和”，因而独创名方半夏泻心汤。该方清热燥湿、启阳气化湿浊，并兼有补中益气之功，为后世辛开苦降、寒温并用、阴阳互调的代表方剂[1]。方中黄连、黄芩性味苦寒，功能苦寒泻降，清热和胃，泄其满；半夏、干姜性味辛温，行气消胀满，并可振奋胃肠，恢复脾胃的功能，启迪阳气以消湿浊，人参、炙甘草、大枣甘温调补，补脾胃之失复其升降之职。原方本为寒热互结之痞证而立，《伤寒论》云：“伤寒五六日……但满而不痛，此为痞，宜半夏泻心汤。”《金匮要略》亦云：“呕而肠鸣，心下痞者，半夏泻心汤主之。”《难经》曰：“脾之积，名曰痞气。在胃脘，腹大如盘。”《素问·阴阳应象大论篇》：“清气在下，则生飧泄，浊气在上，则生月真胀”，说明食管属于胃，胃为水谷之海，与脾互为表里，脾胃同居中焦为升降之枢。脾主运化主升发，胃主受纳，以通为用，以降为和。脾胃二者升降相因，共奏纳运和布津之功。若脾胃升降失序，脾不升清，胃不降浊，可导致清浊分消不利，百病始生。此外研究指出，本方可恢复脾胃气机升降，发挥升清降浊的功能[2]，主要应用于食管相关疾病、功能性消化不良、胃溃疡等消化系统疾病[3]。后世谨遵“同病异治，异病同治”辨证论治指导原则，还将其广泛用于治疗其他系统疾病且多获良效[4，5]。

1.2 半夏泻心汤治疗食管相关疾病的理论探寻

反流性食管炎、食管癌、反流性咽炎属于中医学“吐酸”“噎膈”“喉痹”等范畴。《寿世保元·吞酸》云：“夫酸者，肝木之味也。由火盛制金，不能平木，则肝木自甚，故为酸也”，说明以上病证虽有寒热之分，但均与肝气有关。情志不畅，肝气郁结，失其疏泄则横逆犯胃，致胃失和降、胃气上逆而发本病，故“疏肝和胃、降逆制酸”是治疗该病的根本大法，其关键仍是肝脾胃同治。半夏泻心汤具备辛开苦降之功，可充当气机升降失衡的调节器[6]。肝主疏泄，气行则津行，肝气郁滞，气滞则津聚成痰，阻于咽喉可出现噎膈、喉痹之症，肝郁乘脾，脾胃气机升降失常，阴阳本末倒置，易形成中焦寒热错杂病机，故以上疾病病机符合半夏泻心汤证，为临床运用提供了依据。

2 半夏泻心汤治疗食管相关疾病的临床与机制研究

2.1 临床研究

2.1.1 反流性食管炎(reflux esophagitis，RE) RE是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)的常见类型之一，是一种由胃、十二指肠内容物反流入食管，继而出现以反流、烧心为典型症状的消化系统常见动力障碍性疾病[7]。近年来，亚洲的RE发病率急剧上升[8]，目前临床主要采用质子泵抑制剂、促胃肠动力药甚至行抗反流手术治疗，虽在短期内能改善症状但易反复，极大地增加了患者的经济负担及心理压力[9]。本病首载于《黄帝内经》，根据其主要临床表现，将其属于中医学“吐酸病”范畴[10]。

中医药治疗本病具有独特优势，诸多研究表明半夏泻心汤治疗RE取得较为满意的疗效。如可燕[11]将60例RE患者随机分为治疗组和对照组各30例，研究发现治疗组在改善食管黏膜功能、总有效率、降低复发率方面均优于对照组。陈裕平[12]将68例RE患者随机分为治疗组和对照组，研究发现治疗组在有效率、改善临床症状方面均优于对照组。畅玉娟[13]将92例RE患者随机分成治疗组和对照组各46例，研究发现治疗组在总有效率、改善临床症状、降低复发率方面均优于对照组(P<0.05)。吕瑾[14]将100例RE患者随机分成对照组和联合组各50例，研究发现联合组总有效、各项临床积分改善比率均优于对照组(P<0.05)。赵鑫[15]将60例食管贲门癌术后并发RE的患者随机分为治疗组和对照组各30例，研究发现治疗组在胃镜下黏膜分级改善疗效、患者满意度、主要症状积分方面均优于对照组(P<0.05)。张新程[16]将80例寒热错杂型RE患者随机分为对照组和治疗组各40例，研究表明治疗组在临床总有效率、临床症状积分方面均高于对照组(P<0.05)。

2.1.2 Barrett食管(barrett esophagus，BE) BE是指食管下段复层鳞状上皮被化生的单层柱状上皮替代的一种病理现象，可伴或不伴肠上皮化生[17]。研究发现，BE和食管腺癌的发病率每年分别以0.67%、0.46%的速率上升，其中BE发展为腺癌的风险增加了11倍，约为4.47%，若转变成食管腺癌，其预后非常差，5年生存率仅为9.7%。尽管科研工作者从动物模型、遗传基因等角度探讨BE与食管腺癌的相关性，并采用手术、非手术方式进行抑制BE向食管腺癌的转变，但所取得的成效欠佳[18，19]。

BE以“吞咽困难”为主要临床表现，属于中医学“噎膈”范畴。中医对噎膈的认识由来已久，张璐《千金方衍义》言：噎之与膈“本同一气”，膈证之始，靡不由噎而成，说明噎与膈本属两病，但噎进一步发展又是膈的前驱，故往往以噎膈并称。饶振芳[20]从中医学的角度思考BE，认为BE亦可从“噎膈”论治，并认为胃失和降，食道失于通降，致气滞、痰阻、血瘀互结阻滞食道，使食道狭窄为本病病机的关键，故临床论治BE应以“畅脾胃气机，和胃降逆”为治则，而半夏泻心汤恰恰具备“苦辛、寒热、补泻”三功，功专“和胃降逆、畅脾胃气机”，与BE病机相对应，是治疗本病的首选方剂。

2.1.3 食管癌(esophagus cancer，EC) EC是发生在食管上皮组织细胞的恶性肿瘤。据报道，全世界EC的粗发病率和死亡率分别为22.57%、17.19%，其中我国EC的粗发病率和死亡率分别为14.58%、10.80%[21]。目前临床治疗EC主要采用手术为主、放化疗为辅的综合治疗，但复发几率及死亡率仍非常高[22]。因此，越来越多的学者聚焦于中医药领域，希望寻求突破点以降低EC患者死亡率，提升其生存率。根据本病的临床表现，将其属于中医学“噎膈”范畴。

迄今为止，已有较多研究表明半夏泻心汤治疗EC的有效性。如吴茂林[23]将70例晚期EC患者分为治疗组和对照组各35例，研究发现治疗组在进食哽咽感、胸背痛、生活质量(quality of life，QOL)方面的改善情况均优于对照组(P<0.05)。赵国华等[24]采用半夏泻心汤治疗EC化疗过程中所出现的恶心呕吐、周围血象降低、体质下降等符合半夏泻心汤证的毒副作用症状，结果表明本方能减轻化疗药物的毒副反应，提高患者的生存质量。

2.1.4 反流性咽炎 (reflux pharyngitis) 反流性咽炎是因胃内容物反流至食管上括约肌以上部位，包括鼻咽、口咽、喉咽等，出现以喉咙痛、声音嘶哑、咽喉有异物感等为主要临床表现的疾病，与酸存在相关性。本病症状无特异性，与慢性咽炎、喉炎的症状极其相似，患者往往就诊于耳鼻喉科而被非消化科医生忽视，从而延误治疗[25]。目前本病尚无特效药，有研究表明采用泮托拉唑干预可减轻胃食管咽酸反流的频率和临床症状[26]，但疗效欠佳。根据本病的临床表现，将其属于中医学“喉痹”范畴[27]。张晓明[28]将28例反流性咽炎患者随机分为治疗组和对照组各24例，研究发现治疗组总有效率、改善临床症状及体征方面均优于对照组(P<0.05)。

2.1.5 其他

(1)食管裂孔疝(hiatus hernia)：食管裂孔疝是一种因胃内或腹腔内脏器经膈食管裂孔进入到胸腔所引起的消化系统疾病[29，30]。据报道，本病的发病率约5%～10%，临床主要采用腹腔镜行抗反流手术治疗，但复发率高，约占8.4%[31，32]。本病属于中医学“痞满”“吐酸”范畴，目前中医药对本病的治疗也有相关报道。如苏莹[33]曾对一位诊断为食管裂孔疝的女性患者采用辛开苦降法进行治疗，五诊后患者诉症状明显好转，随访6个月均无复发迹象。

(2)食管溃疡出血(esophageal ulcer bleeding)：食管溃疡出血为临床罕见病之一，需与消化性溃疡、食道胃底静脉曲张破裂、消化道肿瘤等引起的出血进行鉴别[34]。《临证指南医案》云：“脾胃之病，虚实寒热，宜燥宜润，固当详别，其于升降二字，大为紧要”，故“大凡形质之失宜，莫不由气行之失序”。食管溃疡出血病位本在食管，实则与脾胃受损密切相关。脾胃气机升降失序，胃气不降反升，胃中虚火燔灼趋上，致血溢脉络之外而发为本病。《吴医汇讲》亦云：“东垣治脾胃之法，莫精于升降。”食管溃疡出血病机与半夏泻心汤证相符，故治疗当选半夏泻心汤作为首选方。如徐光林[35]将食管溃疡出血40例随机分为治疗组和对照组各20例，研究发现治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，表明半夏泻心汤有促进食管溃疡黏膜愈合及止血的作用。

2.2 机制研究

很多学者对半夏泻心汤加减治疗食管相关疾病开展了相关机制研究，发现其治疗机制主要包括调节相应蛋白基因表达、抗幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)、抗肿瘤、抗炎等潜在途径。

2.2.1 调节相应蛋白基因表达 刘晓霓等[36]制造胃、十二指肠混合反流动物模型，研究发现与模型组比较,半夏泻心汤组大鼠调宁蛋白和钙调蛋白结合蛋白基因表达量降低，细胞内游离钙的浓度增加，表明半夏泻心汤防治RE的机制可能是通过下调调宁蛋白和钙调蛋白结合蛋白基因表达，提高细胞内游离钙的浓度，进而增强食管平滑肌收缩力发挥作用。

2.2.2 抗HP HP是一种主要定植于胃窦部的革兰氏阴性菌，研究发现全世界约有50%人口被发现有HP感染，与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等消化道疾病的发生关系密切[37]。近年来研究发现，HP感染对GERD的进展起重要作用。如Polat等[38]对17～70 岁的1135例男性和1307 例女性进行临床统计调查，结果发现约有82. 5% 的GERD患者存在不同程度的HP感染。同时有研究认为，根除HP可能是改善GERD症状的重要途径之一。如日本学者Hirata等[39]对40 例Hp感染的GERD患者进行3～12个月的HP根除治疗后随访，结果发现GERD反流症状得以缓解，生活质量得到改善，尤以治疗1 年后及最初就存在严重的反流症状者改善明显。研究发现，半夏泻心汤全方及其不同组分对HP感染小鼠具有根除作用，其机制可能是通过抑制Toll样受体(toll-like receptors, TLRs)/核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路而实现[40]。因此，笔者推测半夏泻心汤加减治疗RE取得良效可能与其发挥抗HP的作用存在潜在联系，但目前针对本方治疗RE与HP的相关临床及基础研究仍较欠缺，这或许将成为新的研究方向。

2.2.3 抗肿瘤 研究表明，半夏泻心汤加减具有抗肿瘤作用[41-43]。如崔姗姗等[44]研究发现，半夏泻心汤可能通过干预信号传导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的表达，继而影响食管癌Eca9706细胞周期的调控点，促进肿瘤细胞凋亡。

2.2.4 抗炎 有报道指出，炎症细胞因子在RE的发病过程中扮演着重要角色[45]。李月珍等[46]研究发现，半夏泻心汤可能通过调节巨噬细胞内丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)炎症信号通路中细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、p38的磷酸化水平，抑制巨噬细胞分泌炎症因子IL-1β、IL-8和TNF-α而起到抗炎作用。然而，本研究的对象仅为胃炎模型大鼠，对RE及其他反流性炎症的研究较为欠缺，故进一步开展相关临床及基础研究，明确本方治疗RE及其他反流性炎症获得疗效是否与抗炎有关任重而道远。

2.2.5 其他 杨静波等[47]研究发现，半夏泻心汤治疗胃溃疡取得较好的临床疗效。徐光林[35]研究发现，半夏泻心汤对食管溃疡出血具有促进食管溃疡黏膜愈合及止血的作用，表明该方对消化道溃疡性疾病可能具有潜在修复作用，但相关机制尚未明确，期待中医学者进一步深入研究该方促进黏膜修复及止血的潜在机制。

此外研究表明，半夏泻心汤加减还具有调节肠道菌群[48]、抗氧化应激[49]等多重作用，可涉及消化、泌尿、呼吸、循环、内分泌等多个系统[50-51]。

3 总结与展望

综上所述，半夏泻心汤加减治疗食管相关疾病的临床研究主要集中于RE、EC、反流性咽炎等消化系统临床常见病，且取得较好疗效，同时对该方的潜在起效机制也进行了初步探讨，主要包括调节相应蛋白基因表达、抗HP、抗肿瘤、抗炎等。然而，当前的临床及机制研究仍存在诸多不足，如临床研究样本量小、研究设计不严谨，欠规范；患者依从性不高，缺乏长期随访；采用评价指标多样化；大多研究治疗组的干预措施常在常规西药的基础上联用半夏泻心汤或加减方，这可能会造成治疗组疗效不明、影响研究结论可靠性等问题。此外，半夏泻心汤的毒副作用研究不够完善、机制研究尚待深化，仍需在临床及动物实验中加以深入，以利于进一步推广应用。