启膈散的研究*

刘子提，司富春，张 漂

(1. 河南中医药大学 郑州 450046； 2. 河南中医药大学河南省中医方证信号传导重点实验室/河南省中医方证信号传导国际联合实验室，郑州 450046)

启膈散出自于清代程国彭的《医学心悟》一书，其原方配伍为：沙参三钱，丹参三钱，茯苓一钱，川贝母(去心)一钱五分，郁金五分，砂仁壳四分，荷叶蒂2个，杵头糠五分。方中沙参滋阴，川贝母化痰，两药合用达到润燥化痰、解郁开结之效。臣以郁金、砂仁活血行气降逆，佐以茯苓、丹参、杵头糠、荷叶蒂渗湿健脾、散结和胃，此方具有润燥解郁、化痰降逆的功效。启膈散为《医学心悟》所治噎膈病的第一方，原文中记载启膈散的主治病症时提到：“通噎膈，开关之剂，屡效。”后世因此广泛应用于临床食管类疾病，且效果显著。本文通过对启膈散的临床研究及药理研究对启膈散的研究进展作一整理，以期有益于临床医生和研究者的进一步工作进展。

1 启膈散的临床研究

启膈散是先辈根据临床治疗经验所得的“噎膈”效方，让我们对其应用有了初步的认识，而随后的广大优秀工作者在继承和发扬的基础上更加充分的认识和发挥了启膈散的作用，并进行相应的临床研究。笔者首先从这些临床研究着眼，将其大致分为四类疾病，以分析归纳启膈散临床研究的最新进展。

1.1 恶性肿瘤类疾病

随着社会的进步和科技的发展，人民生活水平显著提高了，但也相对应的产生了各种问题。如空气污染、饮食安全、不良的生活方式等等，都成为诱发恶性肿瘤发生的原因。而恶性肿瘤类疾病因其难治愈性和高复发率更令人瞩目。据2018年全球癌证统计数据，2018年全球将有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例[1]，癌症也已成为危害中国居民健康的主要原因[2]。启膈散被称为“噎膈”效方，临床主要用于治疗食管有关疾病，对于恶性肿瘤的治疗也多与此有关，具体如下。

1.1.1 食管癌 食管癌是常见的消化道恶性肿瘤，在我国癌症死亡率中有36.4%来自于消化道癌症，其中包括胃癌、肝癌和食管癌[3]。目前食管癌的治疗手段主要以手术为主，放化疗为辅，但放化疗在杀死癌细胞的同时也在伤害着人体的正常细胞，导致疾病后期患者体质愈差，不足以继续支撑治疗的进行，而中医缓和的治疗手法在此类情况下具有较大优势。因此，近年来对于研究中医治疗癌症的热度只增不减。冯玉龙[4]等将符合中医痰气交阻证的82例食管鳞状细胞癌患者随机分为启膈散+化疗组(A组)和单纯化疗组(B组)，依WHO制定的实体瘤疗效评定标准进行疗效判定，并统计2组患者的生活质量。结果显示，A组疗效优于B组，联合用药可以明显改善其症状，降低西药治疗的毒副作用，提高免疫力，降低复发率，起到协同治疗效果，值得临床推广。更多的临床观察也同样证实了这一点。杨国武[5]将证属痰气交阻的40例食管癌患者随机分为2组，采用启膈散联合用药的治疗组疗效优于单纯用药的对照组，表明启膈散联合化疗治疗中晚期食管癌疗效确切。陈高阳[6]等运用启膈散加减联合同步化疗治疗中晚期食管癌30例，临床研究取得较好的疗效。

启膈散治疗食管癌的疗效确切已经被越来越多人的认可，逐渐增加的临床研究更加证明了这一点。越来越多的研究证明，启膈散不仅在治疗食管癌上有很好效果，而且在降低放化疗毒副作用、提高人体免疫力上具有独到优势。

1.1.2 胃癌 《黄帝内经》中曾记载：“天地阴阳万物者，不以数推，以象之谓也。”中医理论是在“取象比类”的语境下形成的[7]，胃与食管在其形态方面均为管状空腔结构，在组织结构上两者都属于消化道，胃癌与食管癌同属于消化道恶性肿瘤。在此理论指导下，采用启膈散治疗胃癌也取得了较好效果，相关研究证实了这一点。周计春[8]等选取进展期胃癌患者80例随机分为2组，同时进行化疗治疗的同时，治疗组给予中药启膈散加味联合化疗，结果显示治疗组的体质量改变情况、临床缓解程度及恶心呕吐等反应的改善优于对照组，且启膈散联合治疗的条件下，在控制白细胞减少和白细胞减少性发热也有一定作用，这为启膈散的治疗适用证提供了新方向。

1.2 胃、食管类疾病

噎膈从其病理表现可具体分为现代的食管癌、贲门癌、食管憩室、贲门痉挛、食管炎等多种疾病[9]，其主要症状为吞咽困难、食入即吐，其病位划分、证候表现与现代医学的食管类疾病十分相似，启膈散由此成为治疗食管类疾病的极佳选择，往往能够取得显著疗效。

1.2.1 胃食管反流(GERD) 胃食管反流病传统上被认为是老年人的疾病，但据相关调查，在过去10年内，年轻的GERD患者比例显著增加[10]，这可能与现代年轻人的生活方式有很大关系，对于此类疾病临床也多采用启膈散加减化裁治疗。赖林俊[11]将72例反流性食管炎患者随机分为2组，治疗组口服加减启膈散，对照组口服雷贝拉唑，采用洛杉矶分级法观察食管黏膜炎症变化进行总体疗效判断，并进行停药6个月后复发率观察，最后得出结果加减启膈散治疗反流性食管炎临床疗效好，复发率低。孙凤霞[12]等同样将确诊反流性食管炎的48例患者随机分为2组，治疗组采用中药加味启膈散，对照组嘱服硫糖铝，结果显示治疗组疗效明显高于对照组。相关研究还有李游[13]等通过对56例患者的临床观察得出，服用降逆启膈散的治疗组在改善反流相关主症方面与服用奥美拉唑的对照组疗效相似，但降逆启膈散在改善伴随症状及降低复发率方面具有明显优势。同样，姚桂芳[14]经过对启膈散加减辨证治疗60例胃食管反流病患者的临床效果观察后也认为，启膈散辨证加减治疗胃食管反流病的效果较为满意。大量的临床研究都证明，启膈散对治疗胃食管反流病的疗效确切，这也为临床工作者提供了治疗思路。

1.2.2 慢性食管炎 我国慢性食管炎发生的主要原因是由于传统生活习惯导致食管发生的一种慢性非特异性炎症，在我国的检出率达到12%以上，且这种病变可能是癌前病变的一种[15-16]，因此近年对于慢性食管炎的研究也成为热点。郭光业[17]等通过小柴胡汤合启膈散对32例慢性食管炎患者辨证加减治疗的研究观察表明，小柴胡汤联合启膈散对慢性食管炎的治疗具有较好疗效，这为慢性食管炎的治疗提供了新思路。

1.2.3 食管贲门失驰缓症(EA) 食管贲门失驰缓症是一种食管运动功能障碍性疾病，目前多采用手术治疗[18]，对于早期EA，中医从改善其症状入手，往往也能取得较好疗效。魏丹峰[19]等观察29例食管贲门失驰缓症患者，治疗组服用启膈散加减，对照组口服硝酸异山梨酯或硝苯地平，结果显示治疗组总有效率81.2%，对照组总有效率76.9%。柳治[20]等应用定时吞钡实验(TBE)评价启膈散对早期贲门失弛缓的临床疗效，并运用Eekarch评分对症状进行统计，结果显示患者治疗后症状积分、TBE客观指标均较治疗前有明显改善，且治疗组症状积分、TBE客观指标优于对照组，表明启膈散加减治疗早期EA安全、有效、长期预后较好，其作用机制尚需进一步探讨。

1.2.4 食管闭膈 临床研究表明，启膈散对于食管闭膈的治疗也有很好疗效。赵瑜[21]等采用自拟启膈散治疗晚期食管癌食管闭膈症84例取得较好效果，其结果表明闭膈时间越短者其疗效越佳，此观察值得临床医疗工作者进一步研究与探讨。

1.3 炎症性疾病

炎症是人体自身的防御反应，启膈散对于炎症性疾病的治疗也多与食管等上消化道相关疾病有关。

1.3.1 放射性炎症 放射性炎症是放射治疗肿瘤的常见并发症，不仅会影响患者后期的生存质量，还会有致死危险[22]。中医辨证论治的基本原则对于治疗放射性炎症有着独特优势。许利纯[23]等选取56例放射性食管炎患者随机分为2组，放射治疗肿瘤的同时治疗组给予启膈散辨证加减，对照组放疗时无预防性给药，并采用放射治疗肿瘤协作组(RTOG)放射损伤分级标准评级对2组患者进行疗效判断，结果显示启膈散对放射性食管炎治疗效果显著且临床应用未发现任何不良反应。雷秋红[24]等在启膈散加味治疗28例放射性咽喉炎的临床观察中发现，启膈散是治疗放射性咽喉炎的有效中药方剂，值得在临床进一步推广。

1.3.2 慢性咽炎 慢性咽炎是困扰大多数人日常生活的常见疾病。关志敏[25]采用启膈散加减治疗慢性咽炎患者98例，效果显著。刘国旺[26]等对117例慢性咽炎患者应用启膈散加减治疗，总有效率97.4%，有明显疗效。同样，杨修策[27]通过对启膈散加味治疗62例慢性咽炎患者的临床观察也显示，启膈散对于慢性咽炎的治疗具有显著疗效。

1.4 其他疾病

李明[28]认为启膈散还可用于治疗膈上憩室。傅贵[29]、刘爱兰[30]、夏永潮[31]等运用启膈散加减治疗顽固性呃逆呕吐也取得较好疗效。张元仲[32]、王鹰[33]、陈卫[34]等发现，启膈散加减治疗胸痹心悸也有一定疗效。杨容青[35]以“从郁论治脾胃病”为法，方用参赭培气汤合启膈散治疗贲门痉挛取得了满意疗效。

综上所述，启膈散的治疗作用不仅仅体现在肿瘤和胃食管类疾病，还可治疗与“噎膈”症状或病机相近的疾病，如放射性炎症、膈上憩室、贲门痉挛等疾病都发挥了不错的疗效，这为研究者提供了新的治疗思路，也进一步说明中医药的研究不可以单单拘泥于一种疾病，更可以适当拓展思路，挖掘中药方剂的更多治疗领域。

2 药理学作用机制研究

药理学研究可以客观地阐明药物对疾病的作用机制，因此近年来越来越成为医学研究者的关注热点，关于启膈散的药理学研究目前也呈现出一片火热气氛。但通过相关文献的检索发现，启膈散的药理学研究多集中于肿瘤疾病，尤其关于治疗食管癌的研究较为详尽。多位研究者为准确的印证启膈散对疾病的作用机制，更是从体内体外分别进行了研究。

2.1 抑制细胞增殖，调节周期机制

贾永森[36]等通过体外培养以hEGF刺激的EC9706食管癌细胞株，运用MTT染色、流式细胞技术等观察细胞增殖并分析细胞周期变化，western blot法检测PLC-γ1介导的生长信号通路相关蛋白表达，实验结果显示启膈散等噎膈证方均对hEGF刺激的细胞周期有明显影响，应用启膈散等药物处理的EC9706细胞EGFR蛋白条带显著减弱于hEGF对照组，表明启膈散等可以通过抑制PLC-γ1介导的生长信号传导而抑制EC9706细胞的生长。同样司富春[37]为深入探讨PDGF-PLC-γ1信号传导对食管癌的作用和启膈散对其的作用机制，采用免疫印迹法测定加入PDGF和启膈散及其拆方的原代培养食管癌细胞中的PDGFR-PLC-γ1蛋白表达和酪氨酸磷酸化水平，结果发现启膈散及其拆方可以通过抑制PDGFR-PLC-γ1酪氨酸磷酸化而抑制生长信号传导，这也是启膈散治疗食管癌的作用机制之一。为进一步研究启膈散及其拆方对食管癌细胞Eca109 PLC-γ1介导的细胞信号传导的影响，司富春[38]等用启膈散及其拆方水提物处理体外培养的人食管癌细胞株Eca109细胞，实验结果显示启膈散及其拆方对Eca109细胞PLC-γ1、EGFR、PKCa蛋白的表达、蛋白酪氨酸磷酸化(PY99)和MARCKS磷酸化均有一定的抑制作用，能够降低细胞内游离钙离子[Ca2+]i浓度，抑制细胞PKC活性，再次肯定了启膈散抑制肿瘤生长的机制之一，是通过抑制食管癌细胞PLC-γ1介导的信号传导，表明启膈散及其拆方可以通过EGFR-PLCγ1-PKC信号传导通路，发挥抑制细胞生长的作用。不仅于此，司富春经过一系列体外实验研究证明，启膈散抗肿瘤的机理之一是通过抑制PLC-γ1表达进行。为进一步研究启膈散及其拆方抑制人食管癌在体内的作用机理，司富春[39]建立Eca109细胞裸鼠移植瘤模型，随机分为10只空白组和40只造模组，其中造模组又随机分为对照组、W(全方)组、P(活血)组和R(化痰)组，采用李氏法计算出各组肿瘤体积得出抑瘤率，通过Western blot法检测各组瘤体组织PLC-γ1蛋白表达，结果表明全方组抑制肿瘤生长的效果最好，活血组治疗裸鼠肿瘤组织内的PLC-γ1蛋白条带减弱最明显，综上再次肯定启膈散及其拆方对PLC-γ1表达的抑制作用及对食管癌的治疗作用。郭彬等[40]采用MTT法筛选不同浓度的含药血清与同浓度的顺铂联合作用于人食管癌EC9706细胞48 h，最后发现5%含药血清与顺铂协同增效作用最为显著，并发现启膈散联合顺铂能够增强EC9706对顺铂敏感性的机制是通过联合用药下调miR-21,从而上调靶基因POCD4mRNA与PTENmRNA及其蛋白表达完成的，这些都为临床中西医联合治疗食管癌给予了科学理论支持，有待今后临床考察。

2.2 促细胞凋亡机制

刘亚娴[41]等发现，在临床启膈散不仅可以用于治疗食管癌，而且用于治疗其他肿瘤也取得了满意疗效。故采用ELISA法进行药理实验观察启膈散对人红白血病瘤株K562肿瘤细胞凋亡的影响，发现经启膈散作用72 h后，部分细胞会出现细胞凋亡的的特征，认为启膈散抗肿瘤的机理之一是促进肿瘤细胞凋亡。临床应用启膈散治疗食管癌多以水煎剂，而尹素改[42]等发现，启膈散的乙酸乙酯提取物对食管癌EC9706细胞的增殖起抑制作用，并诱导细胞凋亡，这一发现可以使启膈散在治疗食管癌方面更好的发挥作用。

2.3 调节免疫学机制

李际君[43]等认为，启膈散的抗肿瘤活性可能与其免疫调节功能有关，通过MTT法观察启膈散不仅可以显著刺激小鼠脾细胞增殖，提高小鼠脾细胞分泌IL-2的活性，还能够促进小鼠单核细胞分泌TNF-a，提高NK细胞对靶细胞的杀伤率。体外实验证明，启膈散对肿瘤细胞的抑制作用疗效确切。李际君[44]等为探讨启膈散的体内抗肿瘤作用，以荷瘤小鼠为模型，实验组给予启膈散提取物，对照组进行生理盐水灌胃，分别监测2组的胸腺指数、脾指数、脾淋巴细胞增殖指数、巨噬细胞吞噬功能、NK细胞活性、肿瘤抑制率，得出结果启膈散提取物对荷瘤小鼠不仅有显著的抗肿瘤作用，同时又有增强免疫力的作用，其具体作用机制有待进一步研究。而才晓茹[45]等通过MTT法和L929细胞毒生物法观察启膈散对小鼠单核巨噬细胞功能的影响，发现启膈散不仅可以促进小鼠单核巨噬细胞的增殖，还可以提高单核巨噬细胞吞噬和分泌TNF-α的功能，并以此抑制肿瘤的生长。

2.4 抑制微血管形成机制

吴耀松[46]等为探讨启膈散抑制EC9706细胞移植瘤生长的机制，以食管癌EC9706细胞种植小鼠建立食管癌模型，并随机分为模型组、STAT3抑制剂组、启膈散组和抑制剂+启膈散组，3周处死后观察比较各组之间移植瘤质量、大小、组织形态、微血管的形成及STAT3蛋白表达，得出结果启膈散对食管癌EC9706细胞移植瘤抑制作用的机理与抑制微血管形成和STAT3信号通路有关。其中启膈散可以抑制微血管的形成，此发现与司富春的实验研究不谋而合。司富春[47]经过体内实验发现，启膈散及其拆方不仅能够通过抑制PLC-γ1信号传导直接抑制肿瘤细胞的生长，还能够通过抑制肿瘤血管生成间接抑制肿瘤的生长与肿瘤细胞的增殖。无独有偶，周凌[48]等以鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)为模型，观察启膈散对食管癌细胞株Eca-9706诱导血管生成的影响，最终研究结果表明启膈散醇提物可以抑制食管癌Eca-9706细胞所致血管的生成，影响内皮细胞增殖和小管形成，并增加内皮细胞迁移，降低内皮细胞分泌VEGF和IL-6。

综上可以看出，启膈散对于机体的影响是多方面的，往往能够通过多条信号通路协同发挥作用，因而可以达到显著的临床疗效。多位研究者从抑制细胞增殖、调节周期机制、促细胞凋亡机制、调节免疫学机制、抑制微血管形成机制等多方面阐述了启膈散对肿瘤的抑制作用。但不难看出，对于启膈散的研究还是多集中于食管癌的研究上，而其他疾病的研究尚未展开。笔者认为，这种多方面、多通路的影响应当不仅仅存在于肿瘤疾病之中，诸多食管类相关疾病都会受到相同的影响，只是启膈散对其他疾病的作用机理还有待于进一步研究。

3 小结与展望

综上所述，启膈散在治疗食管类疾病方面效果显著，尤其对食管癌的治疗疗效已得到大量研究认证。笔者通过对启膈散研究文献的搜集发现以下几点:一是启膈散的研究热点主要集中于食管类疾病，尤其是对治疗食管癌顽疾，这是因为肿瘤一直是困惑人类的难题，且近年发病率增高而备受关注。许多研究者通过大量临床及实验研究以期取得新突破得到新发现；二是启膈散的疗效不仅局限于食管类疾病，只要是与“噎膈”症状或者病机相似的疾病都可以发挥它的优势，取得不错疗效，尤其是一些意想不到的疾病，如放射性炎症、食管贲门失驰缓症、贲门痉挛等，这些都为临床治疗提供了新思路；三是启膈散的药理学研究仍以食管癌为主，有关于其他疾病的作用机制尚未充分展开，很多研究者已通过临床研究证明启膈散的治疗作用，那么药理学研究必然大有可为；四是通过药理学研究客观分析药物对疾病的作用机制，从而科学论证临床研究的成果是当下的热点，启膈散逐年增加的实验研究也是从此方面着手，通过多条信号通路来阐明对疾病的作用机制，这更容易得到国外研究者的认可，与世界接轨，让中医中药走向世界。