免疫性疾病继发性ITP临床特点及治疗研究进展①

杨慕然 周泽平

(昆明医科大学第二附属医院,昆明 650101)

2009年，国际专家工作小组定义了成人和儿童免疫性血小板减少性紫癜的专业术语及疗效标准，并定义了继发性免疫性血小板减少(secondary immune thrombocytopenia,sITP)的概念[1]。原发性ITP(primary immune thrombocytopenia，pITP)是一种由自身免疫机制介导的出血性疾病，以血小板生成减少和破坏过多(血小板计数<100×109L-1)为主要特征。pITP目前仍是一种排除性诊断，单纯依靠骨髓细胞学和实验室检测并不能作为诊断pITP的金标准，需要谨慎排除其他可能的sITP。sITP由多种复杂因素或疾病共同作用所致，包括药物诱导，如肝素诱导的血小板减少症或其他疾病，如自身免疫性疾病[(系统性红斑狼疮(systemic lupus erythem-atosus，SLE)、抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、免疫甲状腺疾病(autoimmune thyroid diseases,AITD)或Evans综合征(evans syndrome,ES)]，淋巴细胞增生性疾病(慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤)或慢性感染(伴有幽门螺杆菌、人类免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒等慢性感染)。另外，儿童在接种麻疹-腮腺炎-风疹等疫苗后，也可导致sITP[1]。在sITP的诱因中，免疫相关疾病因其发病机制、临床表现、实验室检查等和pITP有较多的相似之处，所以免疫性疾病sITP和pITP在临床鉴别诊断中相对困难。最近由美国血液学协会发布的ITP的诊断和治疗指南中也提及需鉴别sITP与pITP,且针对pITP的治疗建议与sITP的实际治疗策略也有重合之处[2]。因此本文将对免疫性疾病sITP的临床特点及治疗进展进行综述，以加深对sITP的认识。

1 免疫性疾病sITP临床特点

1.1SLE SLE是一种好发于青年女性，并伴有多系统损害的慢性自身免疫性疾病。据美国风湿病学会的分类标准，血小板减少是SLE血液学诊断标准之一[3]。约10%～40%的SLE患者伴有血小板减少，但严重的血小板减少(血小板计数<10×109L-1)仅占5%[4]。研究表明B细胞过度激活及抗血小板抗体、抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies,APL)生成是SLE sITP的主要机制[5]。最近一项关于SLE患者血小板减少的发生与抗磷脂抗体谱关系的meta分析中发现，纳入研究的9 019例SLE患者中，APL阳性的SLE患者中有29%伴有血小板减少，血小板减少与APL亚型中的狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体IgG有关[6]。

SLE sITP与pITP在临床表现上有多个相似之处，轻、中度血小板减少的SLE患者或pITP患者出现皮肤点状出血、紫癜和瘀斑等；严重和/或难治性患者出现明显皮肤、黏膜、胃肠道、泌尿系统和阴道出血现象，甚至出现颅内出血。活动期SLE患者，血小板减少更为明显，且部分患者可出现溶血性贫血、神经精神疾病和肾脏疾病，这需要和微血管病性溶血性贫血相区别[4]。儿童期系统性红斑狼疮(CSLE)sITP的发生率高于成人系统性红斑狼疮(ASLE)，且CSLE伴有较多的中枢神经系统受累和出血性表现[5]。血小板减少程度与SLE疾病的严重程度有关，也与其预后相关，恢复血小板水平可改善SLE sITP患者生存情况[7-8]。最近中国SLE治疗与研究小组报道了关于中国SLE相关血小板减少患者的流行病学和临床调查，发现2 104例SLE患者有342例(16.3%)发生血小板减少，血小板减少的SLE患者长期生存率下降[9]。

SLE患者在实验室检查方面有抗核抗体、抗dsDNA等自身抗体阳性、C3、C4补体低下、各类炎症指标升高(如红细胞沉降速度、血清C反应蛋白、类风湿因子)等结果，这可作为SLE sITP与pITP的鉴别要点。目前已有研究评估了ITP患者的抗核抗体(ANA)与SLE的关系，但结果尚无定论。研究认为血小板减少患者中可发现ANA抗体和抗SSA抗体，但并不足以确定血小板减少患者有发展为SLE的风险[10-11]。但也有报道认为高滴度ANA抗体是血小板减少患者发展成SLE的敏感指标[12]。因此，对血小板减少患者进行ANA滴度检查，完善SLE相关的其他实验室检查，并仔细检查患者的皮肤、关节、肾脏，有助于pITP与SLE sITP的鉴别[13]。

1.2APS APS是一种全身性自身免疫性疾病，其特点是APL抗体水平持续升高，出现血液系统(血小板减少症、静脉血栓形成)、产科(习惯性流产)、神经系统(中风、短暂性缺血发作、偏头痛、癫痫、认知功能障碍、多发性硬化症)、心血管(心脏瓣膜病)、皮肤(皮肤溃疡和坏死)、肾(肾小球肾血栓形成微血管病)和骨(骨缺血性坏死、非创伤性骨折)等受累表现[14-15]。

血小板减少是APS的非标准表现之一，其发病机制尚不清楚，可能包括抗血小板糖蛋白抗体诱导血小板破坏、APL抗体介导血小板活化和消耗[15-17]。APS sITP的患病率约在20%～53%，在APS和继发性APS患者中有不同的发病率[18]。虽然APS可伴有血小板减少，但一般是中度减少，临床表现不明显，还有血栓形成的特点。因此根据APS引起的多系统受累表现及血栓形成可与pITP进行鉴别。部分APS患者(<1%)会出现威胁生命的情况，称为灾难性抗磷脂综合征(CAPS)，是一种血栓性微血管病，其特点是在短时间内形成多个器官血栓[19]。而在高危APS患者中血小板计数下降可被认为是疾病进展到CAPS的危险信号[20]。自身免疫性疾病患者中血小板计数低是APL携带者血栓形成的危险因素[21]。另外一项前瞻性研究发现APS抗体阳性增加了血栓事件发生风险，5年无血栓生存率仅为39%，明显低于APS抗体阴性患者。因此对血小板减少的初诊患者进行APL抗体检查，并结合临床表现及骨髓穿刺等实验室检查结果，不仅有助于APS sITP与pITP的鉴别，也可鉴别出pITP中具有APS特征(即血栓形成或流产)的高风险组[22]。

1.3自身免疫甲状腺疾病 AITD是T细胞介导的器官特异性自身免疫疾病，包括Graves病和桥本甲状腺炎，两者均以产生甲状腺自身抗体的和甲状腺淋巴细胞浸润为特征。Graves病和桥本甲状腺炎是机体因感染和其他自身免疫作用产生抗甲状腺自身抗体，可分别出现甲状腺功能亢进和减退的临床表现。Graves病常表现为心悸、乏力、怕热、多汗、食欲亢进等症状。桥本甲状腺炎可出现便秘、皮肤干燥、体重增加、不耐寒和疲劳等症状。

目前文献报道血小板相关IgG和/或特异性抗血小板自身抗体在血小板减少的AITD患者中阳性率为83%，89%血小板减少的TAD患者和18%的pITP患者均可检测到甲状腺自身抗体[23]。尽管在儿童慢性ITP患者中抗甲状腺抗体(包括抗甲状腺过氧化物酶、抗甲状腺球蛋白)的阳性率为18%～36%[24-25]。但有研究认为自身免疫性甲状腺炎在儿童ITP患者中并不能作为慢性ITP的预后指标[26-27]。Graves病血小板减少多呈轻度或中度，其血小板数量减少的机制主要是甲状腺激素水平升高导致血小板破坏增加及网状内皮系统激活。而有关桥本氏甲状腺炎血小板减少的文献较少。最近一项病例报告是关于1例患者出现严重ITP出血表现，在排除病毒感染及药物诱导、抗核抗体和抗dsDNA等自身免疫性疾病后，因甲状腺抗体筛查显示抗甲状腺素过氧化物酶抗体阳性、甲状腺刺激素水平较高、游离T4和T3水平正常诊断为桥本甲状腺炎[28]。

有关于甲状腺疾病和ITP的文献主要由病例报告和小型回顾性研究组成，因此还需更多基础和临床研究证实甲状腺疾病引起血小板减少的发病机制。在临床诊疗中，当ITP患者出现甲亢或甲减的临床表现时，可进行甲状腺功能及甲状腺抗体检查，以寻找患者的原发疾病，有针对性地进行治疗。

1.4ES ES是以自身免疫性溶血性贫血(autoim-mune hemolytic anemia,AIHA)、ITP和/或免疫性中性粒细胞减少为特征的一种自身免疫性疾病[29]。临床表现以贫血(苍白、无力、疲劳、黄疸)和血小板减少(瘀斑、牙龈肿大和鼻出血)为主。ES与免疫调节紊乱有关，其发病机制主要包括机体产生针对红细胞、血小板的特异性自身抗体、CD4/CD8比值降低、Th1/Th2比值异常等[30]。

ES可分为原发性和继发性，伴有血液系统恶性肿瘤、风湿性疾病或其他特殊疾病时定义为继发性ES。原发性ES是一种排除性诊断，必须排除继发性病因才能诊断。在一项关于ES发病率的前瞻性研究中发现，ES的发病率随时间的迁移而提高。ES死亡率在诊断后第1年较高，这一发现适用于原发ES和继发ES鉴别。继发于感染和血液恶性肿瘤的ES患者死亡风险较高。原发ES患者总体预后与单纯AIHA患者相似，但较ITP患者总体预后较差[31]。

ES患者除有血小板减少外，还可有网织红细胞增多、球形红细胞增多、间接胆红素升高、乳酸脱氢酶升高和直接抗人球蛋白实验阳性等溶血性贫血症状。当血小板减少患者出现免疫性溶血的表现及实验室检查结果时，应多考虑ES的诊断，有助于pITP鉴别[30]。

1.5其他 其他免疫性疾病多出现血小板减少，如常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)，也称迟发性低丙种球蛋白血症，其特点是低免疫球蛋白和抗体缺失，但CVID相关性ITP的发病机制尚未待确定[32]。因此在pITP的诊断中，应考虑此类疾病。

2 免疫性疾病sITP治疗进展

pITP经典的一线治疗方法以口服糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白(IVIg)为主，其主要机制是抑制抗体介导的血小板破坏。另外对激素治疗无效的pITP患者可采取TPO或TPO受体激动剂、利妥昔单抗、脾切除等作为二线治疗。硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类等免疫抑制剂也可用作个体化的二线治疗。近年来，针对血小板生成减少及B细胞引起血小板破坏的机制，促血小板生成药物如重组人血小板生成素、艾曲波帕和罗米司亭，以及抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)等药物越来越多地用于pITP治疗[2]。sITP患者的治疗主要是针对原发病的治疗，与pITP本身的治疗存在重叠。以下将对目前用于sITP的治疗方案进行综述。

2.1SLE 轻度血小板减少或无症状的SLE sITP患者仅需针对原发病治疗，无须针对血小板减少进行特殊治疗。只有当严重出血危及生命时，需要积极的免疫治疗和/或外科治疗，以减缓病程发展，改善预后。其免疫治疗包括糖皮质激素的经典一线治疗，另外激素治疗无效的患者或需要持续中等剂量激素治疗的患者，可选用硫唑嘌呤、环磷酰胺、达那唑和静脉免疫球蛋白等二线治疗。其中脾切除术用于治疗SLE sITP仍存在争议，一些研究认为脾切除是治疗SLE sITP是安全有效的，且腹腔镜脾切除术优于开腹手术[33-34]。然而，这些研究样本量较少，需要进一步研究阐明开腹脾切除术或腹腔镜脾切除术的治疗效果和安全性。

在PITP中，血小板生成素受体激动剂(TPO-RAs)、抗CD20单克隆抗体(如利妥昔单抗)已作为二线治疗药物被广泛应用。但目前利妥昔单抗和TPO-RAs用于治疗SLE或APS sITP的安全性和有效性的文献大多是回顾性研究[35-37]。另外考虑到SLE患者中可检测到APL抗体，有研究分析了TPO-RAs治疗SLE并发血栓的风险，建议当SLE血小板减少患者在选用TPO-RA治疗前，应进行APL抗体筛查，以防止血栓事件的发生[38]。且目前利妥昔单抗并未获得用于SLE治疗的批准，因此设计证实利妥昔单抗治疗可行性和有效性的前瞻性、随机对照临床试验是必要的。

2.2APS 当APS为原发疾病时，其治疗是以抗凝为主，以预防恶性血栓事件的发生[39]。由于缺乏关于APS继发ITP治疗的专门文献，APS发生严重血小板减少的治疗通常是根据pITP指南改编的。然而IVIg的潜在副作用是血栓形成，也很少有专门关于IVIg在APS中的安全性研究。并且，最近的1例病例系列报告描述了9例自身免疫性疾病患者接受IVIg治疗并发展为血栓栓塞性疾病的情况(其中包括2例sAPS患者)[40]。所以目前IVIg是否可用于APS ITP治疗仍有争议。

多数抗凝药物的对照研究是排除血小板计数低于50×109L-1的患者，几乎没有前瞻性研究证据可为APS sITP提供明确的抗凝治疗方案。一个相对合理的方法是从癌症患者出现血小板减少且有深静脉血栓病史的抗凝治疗方案中推断出来，根据该方案，血小板计数>50 ×109L-1者给予全剂量依诺肝素，血小板计数在(25～50)×109L-1给予半剂量依诺肝素，血小板计数<25 ×109L-1评估利弊后权衡使用[16,41]。所以APS sITP进行抗凝治疗前，应评估出血和血栓形成风险，治疗必须个体化。

3 AITD

与其他sITP一样，控制相关原发病有助于控制血小板减少进程，改善总体疗效。文献报道，当血小板减少及甲状腺功能检查结果异常同时存在时，甲状腺疾病的诊断极易被忽视。尽管免疫抑制治疗血小板减少会出现短暂的甲状腺功能恢复，但掩盖了Graves病本身症状，且血小板减少也会反复发作。采用甲基咪唑进行抗甲状腺治疗后可使血小板增加，并达到相对安全的计数水平[42]。此外，也有文献报道采用左旋甲状腺素治疗甲状腺功能减退，部分难治性血小板减少症状消退或改善，血小板计数也逐渐恢复正常[28]。因此对合并血小板减少的免疫性甲状腺疾病患者进行甲状腺治疗可缓解血小板减少。

4 ES

原发性和继发性ES的治疗方案和治疗反应均有不同，继发性ES主要针对感染、肿瘤等原发病治疗。原发性ES主要是针对血小板和血红蛋白水平明显降低进行对症治疗，其中糖皮质激素、IVIg被推荐为一线治疗药物，在治疗过程中当出现严重的出血症状时，可临时给予红细胞/血小板输注。利妥昔单抗、霉酚酸酯、环孢素、脾切除术等也可用作二线治疗方式。多数原发性ES患者对一线或二线治疗方式敏感，效果可能会持续几年。然而，对于严重和/或复发的患者，也可采取三线治疗，主要方式包括环磷酰胺、阿仑单抗、血小板生成素受体激动剂或干细胞移植[29-30,43-45]。

最近一项研究比较了ES和ITP患者接受脾切除术后的复发率，结果显示在ES研究组中，脾切除的初始有效率为85.7%，1年内复发率为42.8%，长期(1年)有效率为42.8%；ITP组初始有效率为90.9%，长期有效率为70.1%[46]。因此进一步研究和开发针对ES的其他有效治疗方式是必要的。霉酚酸酯(MMF)是一种新型免疫抑制剂，在体内代谢成有活性的霉酚酸，通过非竞争性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，选择性抑制淋巴细胞增殖和抗体生成，已被证实对ITP患者有效[43]。最近一项多中心回顾性研究中评价了MMF在40例ITP患儿和16例ES患儿中的使用情况，发现ITP组和ES组有效率分别为58%和81%，完全缓解率分别为32%和81%[47]。表明MMF用于治疗原发ES是安全有效的，治疗反应快速，可替代其他昂贵的二线治疗药物。原发性ES是一种较少见的疾病，血小板减少的病程长短不一，且可反复发作，治疗方案也较多。因此针对血小板减少的患者应选用合适的治疗方案，使患者得到有效缓解，并减少疾病复发，增加治愈机会。

目前ASH发布的ITP国际指南中并不建议对APL、抗核抗体、抗甲状腺抗体与甲状腺功能进行常规检测，但当血小板减少是由其他自身免疫性疾病引起时，应进行相关免疫分子检测。诊断pITP前，排除各类继发ITP病因是必要的，因为针对不同病因引起的血小板减少治疗策略各有不同。pITP的治疗目标不是使血小板计数恢复正常，而是将血小板计数维持在一个成功防止自发性出血的安全水平，提高ITP患者生活质量。而自身免疫性疾病的sITP，由于血小板减少与疾病发展及预后相关，且部分sITP的诊断及治疗较为复杂，其治疗原则有时不同于pITP的标准治疗。因此当sITP诊断明确时，有效地治疗特定的自身免疫性疾病，配合针对血小板减少的对症治疗，可明显改善疾病预后，提高患者生活质量。