冠心病和糖尿病“共病”管理中的干预靶点——代谢性炎症的作用机制探讨

夏经钢综述，尹春琳审校

冠心病和糖尿病是临床常见的慢性病，发病率和致死率仍逐年上升，严重危害人类健康，二者关系非常密切，近年的指南推荐已经发展为由心内科医师和内分泌医师控制多重危险因素的管理策略，在糖尿病致动脉粥样硬化的发病机制方面，代谢性炎症机制取得新进展，本文作一综述，详细阐述相关内容，为进一步改善冠心病和糖尿病共病患者的预后提供理念更新、机制探索和临床决策的新思路。

1 冠心病与糖尿病的“共病”管理

冠心病和糖尿病是严重危害人类健康的两个慢性病，二者密切相关。冠心病患者中有近35%合并糖尿病，糖尿病患者中有近50%死亡原因为心血管疾病[1]。中国2019年心血管健康与疾病报告显示，冠心病患者1 100万，心血管疾病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，中国心血管疾病已成为重大的公共卫生问题[2]。糖尿病发病率逐年上升，目前我国糖尿病患者占总人口超过10%，2007～2017年十年间糖尿病患病率由9.7%增加至11.2%[3]。糖尿病较非糖尿病患者更易发生血脂代谢紊乱，二者协同作用可进一步增加糖尿病患者的冠心病风险[4]。合并糖尿病的冠心病患者常伴有高血压、高脂血症、慢性肾功能不全，冠状动脉多为三支弥漫、钙化病变，发生急性心肌梗死（AMI）时梗死面积大，更易发生恶性心律失常、心力衰竭及心脏破裂，强化药物和介入治疗后血管再狭窄率和血栓发生率仍高，预后仍差[5]。近年国际和国内学者逐渐认识到了冠心病与糖尿病共病管理的重要性[6]，由以往的单一血糖控制发展为控制血糖、体重、血脂、血压和戒烟等的综合管理理念，一方面将糖尿病确定为冠心病危险分层中极高危风险，同时将心血管疾病的评估引入血糖管理的路径中。本团队的临床研究表明，患者对冠心病和糖尿病相关知识知晓率低、依从性差、血糖控制率低、达标率低，可能是其预后差的主要原因之一，血糖是控制血压、血脂、戒烟等危险因素后容易被忽视的重要危险因素[7]。鉴于此，深入研究糖尿病致动脉粥样硬化的发病机制具有重要意义，代谢性炎症机制是近年研究的重要进展，将成为实施“共病”管理的共同通路，研究中的潜在新靶点将为临床转化和药物的研发提供依据。

2 糖尿病致动脉粥样硬化的代谢性炎症机制

2.1 冠心病是胆固醇代谢异常为“土壤”的慢性炎症性疾病

冠心病是脂质代谢紊乱导致内皮损伤形成的慢性病。尽管冠状动脉血运重建辅以强化药物治疗显著改善患者的预后，但AMI后主要不良心脏事件的发生率仍不容乐观，其1年主要不良心脏事件为10%～12%，3年的主要不良心脏事件为18%～20%。人们逐渐发现慢性炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用。研究比较明确的具有促进炎症发生的细胞因子包括白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP）和白介素1β（IL-1β）等，当脂质沉积在血管壁时，内皮损伤触发了这些细胞因子，进一步破坏内皮，通过正反馈使炎症反应逐步放大，内皮细胞进一步破坏和平滑肌细胞迁移，即启动动脉粥样硬化、斑块出现性质改变，最终斑块不稳定，导致心肌梗死。CRP和IL-6是不良心脏事件的预测因子[8]。IL-1β 是促进动脉粥样硬化炎症反应的标志性因子[1]，不仅能够激活巨噬细胞，还能够激活CRP和IL-6等多种促炎因子。CANTOS研究以患有AMI并高敏CRP＞2 mg/L的临床稳定性冠心病为研究对象，经抗人IL-1β 单克隆抗体治疗后，高敏CRP水平显著降低达39%，对血脂水平无影响，但复合终点事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死和脑血管病）较安慰剂组降低15%[9]，未能降低全因死亡率，CANTOS研究进一步证实了慢性炎症参与了AMI的发病机制。因促炎因子IL-1β 具有促进多种促炎因子的重要作用，寻找IL-1β 上游的信号通路及可能干预的靶点成为当前研究的热点。

2.2 巨噬细胞免疫代谢炎症机制在动脉粥样硬化作用的研究现状

免疫和代谢是机体的基本需求，二者具有协同作用。在动脉粥样硬化发生发展以及斑块破裂血栓形成过程中，巨噬细胞发挥了至关重要的作用[10]。巨噬细胞来源于骨髓分化的单核细胞进入循环后渗入组织并根据其微环境进行分化，通过分泌促进炎症反应的细胞因子和抑制炎症反应的细胞因子的平衡而维持组织内稳态。在高脂高糖状态下携带大量低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在血管壁沉积，循环中的单核细胞通过其表面的清道夫受体与氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）的高亲和力而将Ox-LDL吞噬，分化为动脉组织的巨噬细胞，进而成为泡沫细胞，形成了动脉粥样硬化脂质条纹等的病理改变，同时分泌促进炎症反应的细胞因子，巨噬细胞为了实现促炎反应的功能改变，其体内的糖、脂肪和氨基酸等代谢状态也发生了相应的改变，以产生巨噬细胞激活需要的能量原料。近年研究认为免疫细胞代谢途径的改变是免疫细胞生存、生长和实现功能改变以适应环境改变的强大驱动力，是实现功能改变的总开关，二者的相互作用可能是机体稳态调节的核心机制，对疾病的发生发展具有调控作用[11]。

Warburg效应是一位德国学者于上世纪20年代初在肿瘤细胞中发现的糖代谢重编程现象，即葡萄糖在充分氧气状态下三羧酸循环氧化磷酸化受到抑制，糖酵解途径被代谢生成乳酸的过程反而增强的病理代谢过程，被称为有氧糖酵解，是肿瘤细胞能量代谢显著特征之一，虽然糖酵解产生三磷酸腺苷(ATP)较少，但代谢速率是线粒体氧化磷酸化速率的100倍，因而更能满足肿瘤细胞能量代谢需求[12]。近年发现动脉粥样硬化中活化的巨噬细胞也存在Warburg效应[13]。葡萄糖进入细胞在糖酵解中的一系列辅酶的作用下代谢为磷酸烯醇式丙酮酸，在糖酵解的最后一步由丙酮酸激酶（PK）催化生成丙酮酸，丙酮酸的下游代谢方式由代谢途径决定。人类肌肉型PK分为两个同工酶PKM1和PKM2，其中PKM2为主要表达形式。PKM2由二聚体和四聚体组成，二聚体以低活性形式存在，使丙酮酸经乳酸脱氢酶A催化生成乳酸；四聚体以高活性形式存在，使丙酮酸向氧化磷酸化、三羧酸循环代谢方式转化。在高脂高糖等相对缺氧和氧化应激状态下，低活性的二聚体PKM2显著增多，激活损伤相关模式分子Ox-LDL等与巨噬细胞膜表面的TOLL样受体4（TLR4）结合，通过激活核因子κB（NF-κB）上调低氧诱导因子1（HIF-1α）的表达，并促进二聚体PKM2向细胞核内转移，使其与HIF-1α 形成复合体，与IL-1β效应器结合，促进IL-1β 的转录[14]，继而增加单核/巨噬细胞上的葡萄糖转运体1（GLUT1）数量，使巨噬细胞增强葡萄糖的摄取能力，进而释放大量的促进炎症反应细胞因子，导致有氧糖酵解效应进一步放大[14]。PKM2是糖酵解中最后一步的关键限速酶，其二聚体和四聚体两种形式的转化对下游的炎症分子表达具有重要的调控作用，是糖代谢重编程的核心标志物之一，是潜在新靶点[15]。

当免疫细胞遇到微环境的变化会形成由多种寡聚蛋白组成的信号细胞器，被称为“超分子组装中心”，是驱动细胞反应的亚细胞信号位点，对执行细胞功能发挥重要作用，包括Mydd小体，炎症小体和应激颗粒。

Mydd小体主要由多个白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）家族成员和髓样分化因子88（MyD88）组成[16]。MyD88是TRL4信号通路从上游向下游传递的关键转接分子,因而在疾病的发生机制中具有重要作用，IRAK紧密结合用于招募泛素连接酶TRAF6，后者作为Mydd小体形成的开关，招募IκB激酶ε（IKKε）和TANK结合激酶1（TBK1）促进Mydd小体形成。最新的研究发现，MyD88-TBK1为内容的Mydd小体形成促进糖酵解生成，并且具有IKKε-TBK1依赖性[17]；IKKε-TBK1抑制剂amlexanox在肥胖和CRP水平高的糖尿病人群中具有降低血糖，降低糖化血红蛋白，消耗能量，降低体重等改善代谢的作用[18]；与非糖尿病患者比较，糖尿病患者的单核细胞感知自身DNA的能力更强，其依赖TBK1释放更多的促炎细胞因子[19]，因而TBK1对糖酵解-炎症具有调控作用，可能成为减轻糖尿病致动脉粥样硬化的新靶点。

研究最为广泛的炎症小体是核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体[20]，可经半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1（caspase-1）催化，促进前体IL-1β 生成IL-1β，促进前体IL-18生成IL-18。NLRP3炎症小体的组成成分中，关键部分是caspase-1，也是IL-1β 的转换酶，促进前体IL-1β 和前体IL-18的切割形成成熟的IL-1β 和IL-18，参与人体免疫，促进炎症反应，故NLRP3炎症小体是IL-1β 等炎症标志物的主要来源，在动脉粥样硬化中发挥重要作用。

应激颗粒的形成是细胞的一种保护机制，当真核细胞受到氧化应激等环境的刺激时，细胞中信使RNA的翻译停止，并通过多种蛋白因子的帮助运输到胞质中形成的致密颗粒，即为应激颗粒，是细胞适应性的调节机制，具有抗氧化作用[21]，RasGAP SH3结构域结合蛋白1（G3BP1）是应激颗粒的标志性分子，在应激颗粒的组装形成中具有开关作用[22]。当细胞处于应激的状态下，为了保持稳态，通过“超分子”的组装方式完成自身的存活或死亡的调控。当细胞质中形成应激颗粒时，细胞将在应激状态中存活；当细胞质中形成NLRP3炎症小体时，细胞会激活程序性的炎症坏死，应激颗粒和NLRP3炎症小体的组装都需要DDX3X的参与，DDX3X是“存活”和“程序性的炎症坏死”的共同竞争信号分子，故应激颗粒和NLRP3炎症小体之间的相互关系是决定细胞命运的新机制[23]，在动脉粥样硬化中维持炎症微环境的稳态发挥重要作用。

糖尿病致动脉粥样硬化并发症的发病机制中，氧化应激和胰岛素抵抗相关代谢紊乱是两个重要方面，二者相互作用导致更多的炎症反应[24]。在本团队进行有关糖尿病对冠状动脉粥样硬化作用的免疫代谢炎症机制的研究表明，糖尿病使AMI的梗死面积显著增加，血清单核细胞PKM2、NLRP3、IL-18和IL-1β 蛋白表达显著增加，而G3BP1蛋白表达显著下降；体外细胞研究中，单核细胞系诱导为巨噬细胞后，与高脂诱导比较，高糖高脂诱导组PKM2、NLRP3、IL-1β 和IL-18蛋白表达显著增加，G3BP1蛋白表达显著降低，2-脱氧-D-葡萄糖（己糖激酶的特异性抑制剂）下调NLRP3、IL-1β和IL-18蛋白表达，上调G3BP1蛋白表达[25]；在糖尿病冠状动脉粥样硬化猪模型中发现，与正常饲料喂养的对照组比较，糖尿病模型猪冠状动脉内膜NLRP3、IL-1β 和IL-18蛋白表达显著增加，具有抗炎作用的IL-10蛋白表达显著下降[26]。可见，PKM2-NLRP3炎症小体/ 应激颗粒相关代谢-炎症信号通路在糖尿病致动脉粥样硬化中具有重要作用。

3 糖尿病治疗药物的指南推荐更新

近年来糖尿病相关防治指南推荐了改善心血管结局的药物，其中主要包括两类代表性的药物，一是胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA），具有减少心血管死亡的作用，GLP-1RA除了控制血糖以外，还可以通过减少腰围、体重指数和调脂等方式改善代谢指标[27]，在机制方面，通过减轻氧化应激、炎症反应和改善内皮功能[28]等发挥额外的心血管保护作用；二是钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，具有改善心脏功能、保护肾脏功能、抑制泡沫细胞形成和巨噬细胞浸润、维持斑块的稳定性、抑制斑块进展等的作用[29]。本团队近期的大动物实验表明，GLP-1RA能够通过控制血糖和减少代谢-炎症反应[下调PK—NLRP3相关信号通路表达]以减轻糖尿病动脉粥样硬化猪模型支架置入后的内膜增生[30]。

冠心病和糖尿病的共病管理是慢病管理在理念和指南推荐方面的新进展，需要临床心血管内科医师和内分泌科医师协同防治，有效控制多重危险因素，以改善预后为目标，任重道远；免疫代谢是新兴学科，临床和前临床的动脉粥样硬化方面，特别是糖尿病高血糖的作用研究较少。巨噬细胞的代谢炎症在动脉粥样硬化发生、发展中的作用机制，目前仍不清楚，亟待阐明，目前研究处于早期阶段，能否在炎症的上游，即代谢水平发现潜在新靶点，并明确干预效果，为临床转化和药物的研发提供依据，助力冠心病和糖尿病的共病管理，进一步改善患者的预后，是今后该领域研究的方向。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突