心血管疾病危险因素的研究：过去、现在和未来

赵冬

心血管疾病是目前人类的首位死亡原因。在众多心血管疾病中，最为常见且危害最大的是缺血性心脏病和脑卒中，占全球心血管疾病死亡的85%[1]。

预防心血管疾病的有效策略基于对导致心血管疾病发生的主要原因和作用规律的认识、系统理论和实践经验。从上个世纪中期开始，心血管疾病逐渐替代传染病成为人类死亡的主要原因，而人类通过上百年积累形成的应对传染病的理论、经验和防治措施均不能有效的应对心血管疾病的流行和危害。和单病因的传染病作用规律完全不同，心血管疾病急性发病类型是多种外部环境因素和人体内部因素长期相互作用导致的慢性血管损伤突发性进展的结果。这些因素的水平能够在一定程度上预测急性心血管疾病的发生风险，当去除或改变这些危险因素时，可以有效地降低心血管疾病的发病和死亡风险，其中一些因素和心血管疾病的关系基本符合因果关系的判断标准，但这些因素在急性心血管疾病的发生上并不具有充要性和必要性，因此统称为心血管疾病的危险因素，而不是病因因素。近70年来，心血管疾病危险因素的研究随着人类健康需求的不断扩展和科学技术的不断进步而与时俱进，研究成果不断引领和推动着心血管疾病防治实践。在认真梳理的基础上，我认为心血管疾病危险因素的研究按照其特点可以划分成如下4个概念阶段，在一定程度上反映了这个领域研究的过去、现在和未来的研究重点和变化。

第一阶段：心血管疾病危险因素概念的提出

早在20世纪40年代末，以冠心病为主的心血管疾病开始在一些欧美国家流行，但导致的原因和作用规律不明，一些病例分析和动物实验研究不断提出可能的影响因素，如高血压、高胆固醇、吸烟等。但缺少前瞻性研究的进一步验证。因此，欧美国家的临床和流行病学专家开始建立前瞻性队列研究，试图探索冠心病的病因因素，包括著名的美国弗莱明翰研究和“七国”研究等。1959年和1961年，美国弗莱明翰心脏研究主要研究者发表了队列人群6年的随访结果，1959年发表的文章首次报告了弗莱明翰心脏队列研究对吸烟增加非致死性心肌梗死和冠心病死亡的危险的观察结果；1961年弗莱明翰心脏研究首次报告了高血压、高胆固醇和心电图诊断的左心室肥厚和急性冠心病发病和死亡危险的关联的前瞻性观察的结果[2-3]，并在60年代一系列文章中提出和采用了心血管疾病危险因素的概念，明确提出控制这些危险因素对心血管疾病预防的重要意义。弗莱明翰心脏研究是心血管疾病危险因素研究的第一个里程碑。推动了临床对危险因素干预的必要性和重要性的认识。但由于当时对数据的处理和分析能力有限，评估危险因素的作用基本基于单因素和分层分析，强调各个危险因素的单独作用，干预策略也针对单个危险因素。比如早期的高血压指南仅按血压水平对患者分级，治疗决策也基本依据血压水平[4]。

第二阶段：多重危险因素的共同作用和心血管疾病总体危险的评估

随着计算机技术问世和快速发展，促进了相对复杂的统计学分析方法在心血管疾病危险因素研究中的应用。进一步的研究揭示心血管疾病危险因素常常存在聚集现象，即多种危险因素同时存在于一个个体，且对心血管疾病发病危险的增加具有明显的协同效应。上世纪70年代美国弗莱明翰心脏研究发表多个危险因素预测冠心病发病危险的初步模型[5]。70年代末期到90年代，基于多重危险因素的心血管疾病风险预测模型和预测工具研究快速进展和不断完善，可以量化的标识多重危险因素的共同作用，成为个体冠心病总体危险评估的基本工具[6-7]。由于不同地域、种族在危险因素水平、心血管疾病发病率、脑卒中和冠心病在心血管疾病中的构成以及各个危险因素对心血管疾病发病风险的作用强度上存在差异，不同国家或地区开发的心血管疾病发病危险评估公式用于其他人群常常不太适用。从上世纪90年代至今，包括中国在内的许多国家建立了自己的队列研究，获得了更适合本国人群的心血管疾病预测方法和预测工具[8-9]。至此，心血管疾病的预防从关注个体单个的危险因素水平发展为关注个体所有危险因素协同产生的总体危险的新阶段。各主要危险因素的防治指南也以此为基础更新，引入了危险分层的概念并以此指导预防和治疗决策。我国1999年发布的高血压防治指南已经推荐了危险分层的方案和依据心血管疾病风险指导治疗决策的原则[10]。心血管疾病总体危险的概念极大的改变了心血管疾病的防治实践。根据个体未来心血管疾病风险高低决定临床治疗干预强度和方式是目前心血管疾病一级预防和二级预防的核心策略。评估发生的心血管疾病总体风险不仅有助于临床医师关注患者的多重危险因素状况并制定个体化的综合治疗策略，最大程度地降低患者心血管疾病发生的总体危险，同时也有助于对患者进行健康教育，提高患者的治疗依从性及自我健康管理能力。

第三阶段：心血管疾病残余风险和危险因素

早期心血管疾病危险因素的大量知识和理论促进了治疗药物的研发，并通过大量临床试验研究提供了充分的有效性和安全性的证据。这些研究已经在很大程度上转化为全世界心血管疾病的防治实践。吸烟、高血压和胆固醇等主要危险因素的广泛治疗和控制，已经使西方发达国家心血管疾病死亡率出现了持续下降的趋势[11]。但这些危险因素的控制并未真正阻止心血管疾病的流行。一些国家心血管疾病死亡率的下降趋势亦停止甚至回升。这一方面因为人群中以肥胖、多重血脂异常和糖尿病为主的代谢危险因素明显上升，另一方面，传统的危险因素并不能完全解释心血管疾病的发病风险，接受传统危险因素常规干预且达标的人群也依然具有一定的心血管疾病发病死亡风险，这部分风险被称为心血管疾病的残余危险[12]。心血管疾病残余危险的存在激发和促进着新的危险的探索研究。生物学技术快速进步带来了研究方法的不断更新，极大的促进了多种新的血脂成分、炎症因子、促血栓因子和多种代谢因素和遗传因素与动脉粥样硬化性心血管疾病发病风险的关联研究、机制研究和新型药物的临床试验研究。对于心血管疾病残余危险的认识和评价也促使了对传统危险因素正常值和干预目标的研究和更新。比如高血压定义的修正及对低密度脂蛋白胆固醇治疗目标值的调整。

心血管疾病残余危险的认识也带动了危险因素累积暴露时间与心血管疾病发病风险的关联研究。青少年和中青年人群心血管疾病危险因素的早期和长期暴露的危害得到更多的关注。这些研究需求推动了中青年人群终生心血管疾病风险的研究和评估工具的开发[13-14]。心血管疾病终生危险评估对于指导中青年人早期生活方式干预和危险因素的早期治疗具有重要作用，有利于心血管疾病的早期预防和危险因素的长期管理，我国基于多项中国人群心血管疾病终生危险研究成果，制定了针对中国中青年人群的心血管疾病终生危险评估量表，并已经列入多部临床和预防指南，用于心血管疾病防治实践[15]。

第四阶段：危险因素的早期预防和血管健康的评估

虽然上述阶段心血管疾病危险因素的研究不断成功的转化为心血管疾病防治实践，推动着降压、降脂和降糖新药研发和广泛应用。但以增加这些危险因素的知晓率、治疗率和控制率为主要目标的以治为主的策略存在以下问题。（1）患有高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖的绝对人数不断攀升。例如，中国患有高血压、血脂异常和糖尿病的人数已经高达数亿，需要接受多种药物终生治疗预防心血管疾病的人数越来越巨大；（2）由于这些危险因素升高大部分隐匿发生，常常在检出时已经造成血管的损害；（3）心血管疾病危险评估是以发生急性心血管疾病事件风险为结局，而不是导致急性心血管事件的血管病变为结局。虽然亚临床的动脉粥样硬化病变普遍存在，但血管损伤和治疗并没有作为预防的重点。随着急性心血管疾病，主要是心肌梗死和脑卒中的救治改善和死亡率的下降，人群老龄化带来的退行性的疾病的流行正在成为未来巨大的公共卫生问题。越来越多的证据表明血管健康是延迟或缓解退行性疾病的发生（如老年性痴呆）的重要基础。

这些问题和需求将带来心血管疾病危险因素研究的重点再次转移。病因网络的理论形成和进展使心血管疾病危险因素的研究不再局限于生物学因素的狭隘范围，将生物学因素归因于生存环境的宏观背景之中，从仅关注危险因素本身到关注危险因素形成和流行的环境。更加关注环境因素和生活方式对危险因素形成的作用，科学的评估运动或体力活动、膳食因素和生活环境对个体危险因素水平的影响，研究危险因素的预测和早期预防。干预性研究也将逐渐前移至以预防高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖的发生，避免吸烟的危害的有效方法等原始预防为主的策略[16]。心血管健康状态的评估、早期病理变化的消除也将成为早期预防研究的重点[17]。

人类近几十年对心血管疾病危险因素的研究的发展和应用来自于无数科研人员、临床医师和生物医药产业生命至上的精神和不懈的坚持和努力，研究成果已经给人类健康带来巨大福音，未来的研究将会给人类健康带来更多新的希望。

利益冲突：作者声明不存在利益冲突